15 марта 2012, 18:39 X 14691 K 0

Клиника
Частота обнаружения саркоидоза резко возросла с введением профилактической флюорографии, выявившей бессимптомное течение данного заболевания примерно у 40% больных. Еще у 40% наблюдается постепенное, малозаметное развитие болезни, проявляющееся неспецифическими симптомами. Наблюдаются слабость, повышенная утомляемость, потливость, малопродуктивный сухой кашель. По мере прогрессирования болезни может возникнуть одышка при умеренной физической нагрузке, выраженная одышка отмечается только в далеко зашедших случаях («сотовое легкое»). Изредка отмечается чувство дискомфорта за грудиной. В 10-20% случаев отмечается острое начало болезни, характеризуещееся повышением температуры тела (до субфебрильных цифр у 25% больных), выраженной слабостью, артралгиями, кашлем. 

Саркоидоз, часть I: классификация, этиология, клиника. >>>

В зависимости от особенностей течения традиционно различают острую (10-20%) и первично-хроническую (80-90%) формы болезни. Для острой формы классически описываются два эпонимических синдрома: синдром Лефгрена (двухсторонняя лимфаденопатия средостения, узловатая эритема, повышение температуры тела, артралгии, повышение СОЭ), возникающий преимущественно у женщин до 30 лет. Синдром Хеерфордта-Вальденстрема включает в себя наряду с лимфаденопатией средостения и повышением температуры тела, паротит, передний увеит и парез лицевого нерва. В 70-80% острая форма характеризуется обратным спонтанным развитием болезни.

Узловатая эритема (УЭ) при саркоидозе характеризуется определенными особенностями, позволяющими во время физикального осмотра заподозрить данное заболевание:

1. Возникновению УЭ часто предшествует интенсивный отек нижних конечностей.
2. Преимущественная локализация элементов на задне-боковых поверхностях голеней, над коленными суставами, в области предплечий, бедер.
3. Тенденция к слиянию элементов.
4. Крупные размеры (>2 см).
5. Разрешается в течение 3-4 недель.
6. Выраженность артралгий и периартикулярных изменений премущественно голеностопных суставов, реже коленных, лучезапястных суставов.
7. Часто – повышение антител к йерсиниям (в отсутствии клиники). 

Спонтанное развитие первично-хронической формы саркоидоза наблюдается в 50-60% случаев (в первые 1-2 года). Ряд авторов выделяет вторично-хроническую форму, которой свойственна генерализация процесса. В прогностическом плане эта форма наиболее неблагоприятна. Частота поражения отдельных органов и систем представлена в таблице 2.

Таблица 2                  Частота поражения органов и тканей саркоидозом

Орган/Ткань % поражения	Примечание
Л/у средостения (75-100)	Одностороннее
Легкие (60-90)	65% - аускультативная картина N, 20% - ослаблено везикулярное дыхание. Сотовое легкое формируется только у 5-10% (выслушивается крепитация)
Печень (50-90)	Гепатомегалия – 20-30% функция как правило – N, редко холестаз, цирроз. Обнаружение гранулем саркоидного типа возможно при многих заболеваниях.
Селезенка (50-80)	Спленомегалия – 5-10%  Биопсия – 50-80%
Слизистая бронхов (40-50)	Небольшие уплотнения с близлежащими участками расширенных сосудов. Гранулемы располагаются чаще всего субэпителиально. Стенозирование, компрессионное сдавление - крайне редко.
Суставы (25-50)	Чаще мигрирующие артралгии крупных суставов. Эрозирования, деформации – не характерны.
Глаза (20-25)	Чаще встречается у женщин. Увеиты – 60-70%; конъюктивиты – 10-15%; радужка – 5-7%. Осложнения: помутнение роговицы, развитие катаракты, глаукомы, вплоть до потери зрения.
Мышцы (15-20)	Описаны к. п. без нарушения функции. Редко – клиника полимиозита.
Плевра (10-100)	Выпот – 1-3% Торакоскопия – подтверждение диагноза гистологически.
Костный мозг (0-43)	Частота вовлечения изучена недостаточно. Анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Сердце (5-52)	4-5% - нарушение проводимости (к.п. экстрасистолия–25%). В 15-20% - непосредственная причина смерти больных (в 40-50% - скоропостижная). У детей практически не встречается. Сцинтиграфия с Ga63, Tc20.
Слюнные железы (10-12)	Как правило – двустороннее. Околоушные (6-8%). Паротит - с-м Хеерфордта-Вальденстрема, но могут поражаться подъязычные, подчелюстные железы.
Кожа (4-10)	Узловатая эритема – острый процесс, наблюдается в 25% случаев. 4-10% - истинный гранулематозный саркоидоз кожи (саркоидоз Бека, Люпоид). Набухание, увеличение кожных изменений – признак активности саркоидоза. Редко – саркоид Дарье-Русси (J.Darrier, G. Russy), плотные, подкожные,безболезненные узлы 1-3 см в диаметре.
Почки (1-10)	Гиперкальциемия, гиперкальциурия, ведущие к развитию нефролитиаза. Нормализация метаболизма кальция происходит в первые 2 недели лечения ГКС. Редко – саркоидозный гломерулонефрит. Надпочечники - казуистика
Кости (5)	Кисти, Стопы, Череп, Позвоночник, Динные трубчатые кости – множественные кистообразные очаги разрежения. Редко – припухание, болезненность в области поражения.
ЦНС (2-5)	Церебральные, спинальные арахноидиты, периваскулиты., парез мимических мышц, сужение полей зрения.  Мозговые оболочки>спинной мозг>зрит. нервы
ПНС (5)	Клинически
Глотка (5)	Описаны случаи поражения миндалин, окологлоточного кольца, голосовых связок. Клинически - плотные узелки с гиперемированной периферией или бледно-желтые бляшки. Гистология – эпителиоидно-клеточная гранулема.
ЖКТ (0-1)	В основном – как патологоанатомическая находка

Наиболее информативными признаками активности болезни в настоящее время принято считать лихорадку, увеит, кожные изменения, полиартралгию, спленомегалию, усиление кашля и одышки, ухудшение рентгенологических изменения и вентиляционной способности легких, положительные результаты Ga67 сканирования.

Диагностика
Типичных для саркоидоза изменений гемограммы нет. Средние показатели гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов не выходят за пределы нормальных значений. Основные изменения лабораторных показателей представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатель	Примечание
↓Лейкоцитов – 30-35%
СОЭ	В 55% не изменяется;↑>20 мм/час при острой форме (+↑leu)
↑Эозинофилов >5% - 20%	Чаще у длительно принимавших антибиотики
↓ Лимфоцитов	За счет абслютного ↓ Т-лимфоцитов
↑ В-лимфоцитов – 40-45%	Абсолютное
↑IgA – 60%; ↑gM – 25-50%	Особенно при обострениях. В I-II стадиях
↑ЦИК	Часто ↑ даже в ремиссии
↑CD8/↓CD4; ↓Ta(активные)	+↓ фагоцитарного числа/фагоцитарного индекса
Гиперкальцийурия – 20-40%	Может быть и без гиперкальциемии
Гиперкальциемия – 15-20%	Чаще у людий, живущих в р-х с ↑ инсоляцией
↑АПФ – 50-70%	У 10% здоровых

Содержание IgA возрастает преимущественно у больных во II стадии, в фазе обострения. В период ремиссии уровень IgA имеет тенденцию к снижению до нормальных значений. IgM достоверно превышает норму в I-II стадиях саркоидоза. Существенной динамики IgG – не отмечено. Полные противолегочные антитела определяются в 22%, неполные – у 57%, противоядерные – у 29% больных. С-реактивный белок не выявляется у половины больных, у другой половины – регистрируется в умеренных количествах. Уровень АПФ повышен у 50-70% больных, не подвергавшихся лечению, ложноположительное повышение АПФ наблюдается примерно у 10% здоровых людей. Повышение уровня АПФ регистрируется и при других заболеваниях (таблица 4).

 Таблица 4

В качестве лабораторных маркеров активности заболевания приняты следующие показатели периферической крови:

1. Характеризующие макрофагально-гранулематозную стадию: кальцитриол (гиперкальциемия), АПФ, лизоцим, карбоксипептидаза N, термолизиноподобная металлопептидаза, неоптерин.
2. Связанные с лимфоцитами: β2-микроглобулин, растворимые Il2-рецепторы, γ-интерферон, γ-глобулины, ЦИК.
3. Связанные с внеклеточным матриксом: сывороточный проколлаген-3-пептид, гиалуронан, фибронектин, витронектин.

Тест Квейма
Предложен для диагностики саркоидоза в 1941 году. До сих пор находит применение во многих странах. Стандартизованный саркоидный антиген вводят внутрикожно в область предплечья (0,15-0,2 мл.), через 3-4 недели место введения (в том числе подкожную жировую клетчатку) иследуют даже при отсутствии видимых изменений. Эритема, возникающая через 3-4 дня диагностического значения не имеет, так как саркоидные гранулемы формируются только через 2-3 недели. На время проведения теста ГКС должны быть отменены. Диагностическая информативность теста составляет в среднем 60-70%. Ложноположительные результаты – 1-3% больных. У больных туберкулезом – положительный результат наблюдается в 30% случаев. Применение пробы Квейма целесообразно противопоказания к проведению биопсии (или ее результаты отрицательные), подостром менингите неясной этиологии, парезах черепных нервов. 

Туберкулиновая анергия
Существует обратная зависимость между выраженностью кожной анергии к туберкулину и активностью патологического процесса. При присоединении туберкулезной инфекции проба становится положительной. Также выявляется кожная анергия и на другие антигены (кандиды, стрептокиназа, трихофитин).[8] 

Исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ)
Изучение клеточного состава ЖБАЛ показало, что он идентичен таковому биопсийного материала легочной ткани тех же больных. Возможность повторного исследования клеток, отражающих динамику патологического процесса, и безопасность метода выгодно отличают БАЛ от биопсийных манипуляций. При цитологическом исследовании выявляется: достоверное увеличение общего числа клеток, содержание лимфоцитов (норма 6, 7±1, 43%), нейтрофилов (норма 0,60±0,42%), причем как в фазу обострения, так и в ремиссии (хотя и в меньшей степени). При острой форме лимфоцитоз достигает 35-40%. По мере прогрессирования процесса и нарастания фиброзирования паренхимы легких процентное содержание лимфоцитов падает, а нейтрофилов – растет. Тем не менее, у 30% больных лимфоцитоз может отсутствовать. В то же время лимфоцитоз, превышающий 15% наблюдается в 60% больных ВИЧ, 52% больных с ДЗСТ, 43% - туберкулезом легких, 20% - больных с раком легкого, 10% - пневмокониозами. [6]. При активном саркоидозе содержание IgA, IgM, CD4+ достоверно повышается, CD8+ - снижено; CD4+/CD8+ может составлять 6:1 (норма 1,8:1).[9]

Исследование функции внешнего дыхания
Нарушения ФВД у больных саркоидозом легких характеризуются умеренно выраженным рестриктивным синдромом, умеренным снижением диффузионной способности и умеренной гипоксемией. [10] Нарушения бронхиальной проводимости на уровне периферических дыхательных путей определяются у 10-13% больных, причем как правило сочетаются с рестриктивным синдромом, что указывает на далеко зашедший процесс.

Гистологическая верификация диагноза
Является принципиально важным инструментом диагностики саркоидоза, особенно при атипичном или бессимптомном вариантах его течения. Материал для исследования забирается в первую очередь из мест, наиболее доступных исследованию (пораженные участки кожи, увеличенные периферические лимфоузлы. Медиастиноскопия (диагностическая информативность – 60-80%) показана в случае неинформативности бронхологических методов обследования, а также при подозрении на наличие у больного лимфоретикулярного заболевания (например лимфогранулематоза). Открытая биопсия легкого (диагностическая ценность достигает 90-95%) в настоящее время используется все реже с внедрением в клиническую практику чрезбронхиальной биопсии. [11] Отсутствие рентгенологических изменений легочной ткани при наличии лимфаденопатии средостения не является противопоказанием к чрезбронхиальной биопсии легкого.

Лечение
Подходы к лечению саркоидоза очень разнообразны, они отражают неоднозначность понимания этиологии и патогенеза этого заболевания. Основная цель лечения саркоидоза – подавление неконтролируемого гранулематозного воспаления.

Глюкокортикостероиды
Основу лечения заболевания составляют ГКС, которые используются с этой целью уже более 50 лет. Однако вопрос целесообразности назначения их у больных саркоидозом до сих пор окончательно не решен. Наряду с тем, что имеются многочисленные сторонники кортикостероидной терапии, ряд исследователей не считает назначение кортикостероидов показанным, оргументируя свое мнение отсутствием достоверных данных, свидетельствующих о положительном влиянии на прогноз. Также доказано, что ГКС не влияют на формирование фиброза. [12] К тому же возможность самопроизвольного излечения не позволяет с достоверностью оценить роль кортикостероидов в положительной динамике патологического процесса. Тем не менее, доказана способность этих препаратов тормозить развитие альвеолита, формирование гранулем, а также нормализовать соотношение CD4+/CD8+.

В настоящее время применение системных ГКС в I стадию болезни показано только при выраженных клинических проявлениях болезни, а также гиперкальциемии. Основными показаниями к назначению ГКС являются: прогрессирование рентгенологической картины, а также наличие признаков генерализации процесса (поражение глаз, костей, кожи и др.). Мнения о режимах дозирования кортикостероидов варьируют. Обычно доза не превышает 0,5 мг/кг в сутки или через день до купирования основных проявлений, с последующим снижением на 5 мг каждые 6-8 недель. При генерализации системного процесса с поражением сердца, ЦНС необходимо увеличение дозы до 1 мг/кг/сут, а при отсутствии эффекта – добавление цитостатиков. В последние годы все большее распространение получает применение ингаляционных кортикостероидов, основным показанием к назначению которых является I-II стадия заболевания – в качестве монотерапии, в случае сочетания их с системными ГКС, доза последних должна быть уменьшена вдвое. [13]

Таким образом, основным показанием к назначению стероидной терапии является II стадия заболевания. В случае необходимости назначения ГКС в III стадию заболевания, их доза должна быть уменьшена до 10-15 мг/сут. 

Противомалярийные препараты
Было показано, что хлорохин и гидроксихлорохин наиболее эффективны при кожных проявлениях, поражении нервной системы и гиперкальциемии, связанной с саркоидозом. Длительное применение этих препаратов может вызвать необратимое поражение зрения, требующее постоянного наблюдения офтальмолога. Положительное влияние на торможение фиброзирования легких не доказано. В последние годы отношение к этим препаратам стало сдержанным, их причисляют к так называемым медикаментам сомнительной эффективности.

Цитостатики
Основными показанию к назначению цитостатической терапии в настоящий момент является торпидность к монотерапии ГКС, а также высокая активность болезни с внелегочными проявлениями. Схемы лечения, а также сами препараты находятся в процессе изучения.

Имеется много клинических описаний успешного применения метотрексата при рефрактерном к ГКС саркоидозе в дозах от 5-15 мг/нед. Основным противопоказанием к назначению данного препарата является развитие значимого фиброза легких. Возможной альтернативой является лефлуномид (Арава), обладающий антипролиферативным действием. Baughman R.P. в сравнительном исследовании 17 пациентов, получавших лефлуномид с 15 пациентами, принимавшими метотрексат+лефлуномид, показал, что при одинаковой переносимости, лефлуномид, по крайней мере, не уступает метотрексату в эффективности [14], требует проведения дальнейших исследований.

Продолжаются пилотные исследования клинической эффективности как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ГКС для снижения дозы последних, таких препаратов как азатиоприн, хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, микофенолат мофетил.

Биологические активные препараты
При использовании инфликсимаба получены хорошие результаты у больных хроническим резистентным саркоидозом легких и легочным саркоидозом, резистентным к терапии ГКС и цитостатикам [15], эффект был сопоставим с ГКС. Единичные данные по эффективности этанерсепта – противоречивы [9].

Исходя из патогенеза заболевания, представляется перспективным разработка и применение иммунокоррегирующей терапии, направленной на ограничение выработки или блокирование действия IL1. Рецепторный антагонист IL1 (Anakinra) уже разрешен к применению в клинической практике, в то время как ингибитор IL1-конвертирующего фермента (Pralnacasan) - проходит I/II фазы испытаний.

Экстракорпоральные методы
Основная цель лечения – влияние на иммунологические механизмы гранулематозного воспаления [16]. Применяются у пациентов с плохой переносимостью ГКС, цитостатиков, наличием сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и др.). Рекомендуется проведение курсов плазмафереза – по 2-5 процедур (за один сеанс удаляется 200-700 мл плазмы и замещается 0,9% изотоническим раствором) с интервалом 5-8 дней. Кроме плазмафереза  при лечении больных саркоидозом используются лимфоцитаферез и экстракорпоральное насыщение центрифугата лимфоцитов ГКС.

Таким образом, в настоящее время необходимо проведение рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности лечения саркоидоза как традиционными, так и новыми методами, а также реальная оценка вероятности развития спонтанных ремиссий и развития нежелательных лекарственных реакций.

Список литературы

1. Daniele R. Immunology of sarcoidosis// In: Immunology and immunologic disease of the lung/ Ed. R. Daniele. – Blackwell Sci. Publ., 1988. – P.335-349.
2. Neville. E. Sarcoidosis: The clinical problem// Post-grad.med. J. – 1988. – Vol. 64, N753. – P. 531-535
3. Scharkoff Th. Epidemiologic der Sarcoidoze//Z.Erkr.Atm. – 1988. – Bd 170, N 3. – S. 279-283.
4. Wurm K., Reindell H., Heimeyer L. Der Lungenboeck im Roengenbild. – Stuttgard: Georg Thieme, 1958. – 219 S.
5. Venet A., Sandron D., Irael-Biet D. Le Lavage bronchalveolare en pathologie interstitielle pulmonaire//Bull. Europ. Phisiopathol. Res. – 1985. – Vol. 21, N 6. – 456-476.
6. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1885–9.
7. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60–6
8. Baughman RP, Lower EE, Lynch JP III. Treatment modalities for sarcoidosis. Clin Pulm Med 1994;1:223–9.
9. Wyser CP, van Schalkwyk E, Alheit B et al. Treatment of progressive pulmonary sarcoidosis with cyclosporin A. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1371–6.
10. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004 Mar;21(1):43-8.
11. Majithia V, Sanders S, Harisdangkul V, Wilson JG. Successful treatment of sarcoidosis with leflunomide. Rheumatology (Oxford). 2003 May;42(5):700-2.
12. Agostini C. Tailoring immunosuppressive therapy in interstitial lung diseases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004 Mar;21(1):3-9. Review.
13. Roberts SD, Wilkes DS, Burgett RA, Knox KS.Refractory sarcoidosis responding to infliximab. Chest. 2003 Nov;124(5):2028-31.
14. Pettersen, JA, Zochodne, DW, Bell, RB, et al Refractory neurosarcoidosis responding to infliximab. Neurology 2002;59,1660-1661
15. Yee, AM, Pochapin, MB Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Ann Intern Med 2001;135,27-31
16. Mallbris, L, Ljungberg, A, Hedblad, MA, et al Progressive cutaneous sarcoidosis responding to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. J Am Acad Dermatol 2003;48,290-293
17. Prior, C, Knight, RA, Herold, M, et al Pulmonary sarcoidosis: patterns of cytokine release in vitro. Eur Respir J 1996;9,47-53
18. R. P. Baughman, E. E. Lower, D. A. Bradley, L. A. Raymond, and A. Kaufman Etanercept for Refractory Ocular Sarcoidosis: Results of a Double-Blind Randomized Trial Chest, August 1, 2005; 128(2): 1062 - 1047. (Абстракт)
19. J. D. Doty, J. E. Mazur, and M. A. Judson Treatment of Sarcoidosis With Infliximab Chest, March 1, 2005; 127(3): 1064 – 1071 (Абстракт)

Фото с сайта: dermline.ru