18 октября 2012, 18:30 X 13154 K 0

Болезнь отложения легких цепей (БЛЦ) (болезнь Randall), является одним из вариантов болезни отложения моноклонального иммуноглобулина и развивается вследствие патологической секреции легких цепей (ЛЦ) иммуноглобулинов (преимущественно κ-типа), что приводит формированию неорганизованных гранулярных отложений в органах и тканях с преимущественным поражением гломерулярной мембраны.

Распространенность

Истинная частота БЛЦ неизвестна и, по-видимому, продолжает недооцениваться. Аутопсийные исследования обнаруживают это заболевание не менее чем у 5% пациентов с ММ, наличие которой обуславливает развитие MIDD в 40-50% случаев. По данным Mallick N.P. с соавт. - из 260 биоптатов почки, выполненных у пациентов с идиопатической протеинурией, БЛЦ определялась в 5 случаях. В то же время целенаправленное изучение 47 пациентов с плазмаклеточными дискразиями позволило Pirani N.P. и cоавт. определить достоверные признаки БЛЦ у 10 из них. Отмечается небольшое преобладание мужчин (м : ж – 4-8 : 1) трудоспособного возраста. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни (40-66 лет).

Клиника

Заболевание может оставаться не выявленным в течение длительного времени. В настоящее время имеются описания бессимптомного течения болезни на протяжении 15 лет с момента обнаружения отложений ЛЦ. Наиболее частыми начальными проявлениями БЛЦ согласно совокупным литературным данным и нашему опыту являются сочетание стойкой преимущественно диастолической артериальной гипертензии (торпидной к стандартной терапии), общего похудания, альбуминурии, прогрессирующей почечной недостаточности на фоне признаков формирования нефротического синдрома, М-градиента сыворотки и/или мочи. В литературе встречаются атипичные варианты дебюта заболевания: с-м Шегрена, фибрилляция предсердий, тяжелая дыхательная недостаточность в рамках описанного выше кистозного поражения легких, полинейропатия.

Общие симптомы

В отсутствие экстраренальных поражений общее состояние пациентов на начальных этапах болезни может оставаться относительно удовлетворительным. Прогрессирующее похудание (в среднем на 2-3 кгв месяц), как уже упоминалось выше, является одним из первых признаков заболевания. При присоединении отечного синдрома, вес пациентов может сохраняться стабильным и даже иметь тенденцию к повышению. Необходимо отметить развитие амиотрофий, наиболее рано выявляемых в мышцах плечевого и тазового поясов. При этом общая слабость в отсутствие сочетания с лимфопролиферативным заболеванием обычно возникает в развернутой стадии болезни в рамках дисциркуляторно-гипоксического синдрома на фоне анемии, электролитных нарушений, декомпенсированного ацидоза. Повышение температуры тела как правило нехарактерно и требует исключения инфекционного процесса и очевидной лимфопролиферации.

Почки

Почечная недостаточность (ПН) является доминирующим признаком заболевания, охватывая более 90% пациентов и служит основной причиной госпитализации. В клинической картине преобладает хроническая ПН (70-80%), скорость прогрессирования которой, варьирует в широких пределах. В целом, отличаетельной особенностью этого вида нефропатии является быстрый темп нарастания ПН: среднее время развития терминальной ПН в отсутствие экстраренальных поражений составляет всего 18-25 месяцев. Не менее 30% больных нуждаются в проведении программного гемодиализа. Острая ПН развивается в 20-30% случаев. Наряду с ренальными причинными ее возникновения, такими как острая тубулопатия, необходимо также отметить и вклад внутрисосудистой гиповолемии, часто усугубляемой назначением массивной диуретической терапии. Наиболее частые причины сочетания нефротического синдрома, артериальной гипертензии и прогрессирующей почечной недостаточности представлены в таблице 31. В отличие от миеломной нефропатии, у пациентов с БЛЦ (даже при выявлении М-градиента в моче) основным (80-100%) теряемым с мочой белком является альбумин. Отеки вследствие гипоальбуминемии развиваются у 40-50% пациентов, полный нефротический синдром формируется в 30% случаев. На начальных этапах заболевания выраженность альбуминурии может не коррелировать с распространенностью и тяжестью узлового гломерулосклероза. Также многие авторы не находят корреляции между выраженностью альбуминурии и скоростью снижения клубочковой фильтрации. У 25% больных заболевание протекает преимущественно в виде тубулоинтерстициального нефрита, при котором суточная протеинурия не превышает 1,0 грамма. Микрогематурия, сопутствующая НС, упоминаемая практически во всех крупных обзорах, посвященных БЛЦ, тем не менее не является специфичным признаком заболевания, наиболее часто отмечалась у пациентов с изолированным или сочетанным поражением тяжелыми цепями иммуноглобулинов .

Экстраренальные поражения при БЛЦ

Накопленные за последние 30 лет данные клинико-морфологических наблюдений за пациентами с различными вариантами течения БЛЦ подтверждают системный характер поражений, отмеченный еще Randall R.E.. Основные клинически проявления внепочечных проявлений БЛЦ суммированы в таблице.

Основные внепочечные проявления БЛЦ

1. Сердце

• Аритмии
• Рестриктивная кардиомиопатия
• Острый инфаркт миокарда*
• Короронариит*

2. Печень

• Гепатомегалия
• Портальная гипертензия
• Асцит
• Внутрипеченочная холестатическая желтуха
• Острая печеночная недостаточность*

3. Нервная система

• Периферическая сенсомоторная нейропатия
• Множественные мононевриты
• ОНМК по ишемическому / геморрагическому типам*

4. Легкие

• Обструктивная дыхательная недостаточность
• Рецидивирующие спонтанные пневмотораксы

5. Глаза

• Гиперпигментация кожи углов глаз
• Отслойка сетчатки*

6. ЖКТ

• С-м Шегрена (ксеростомия, ксерофтальмия)
• Энтероколит*

7. Суставы*

• Амилоидоподобная артропатия

  *- единичные наблюдения

Сердце

Те или иные признаки поражения сердца отмечаются у 30-40% пациентов и требуют дифференцированного подхода с учетом возраста, наличия сопутствующей патологии. По данным Pozzi C. и Locatelli F., 2002 – кардиальная патология, непосредственно связанная с отложением патологических ЛЦ имеет место не менее чем у 21% пациентов. Наиболее часто отмечается развитие рестриктивной кардиомиопатии. Массивные отеки в рамках нефротического синдрома, асцит при далеко зашедших стадиях печеночной недостаточности часто маскируют начальные признаки левожелудочковой СН, что требует обязательного динамического проведения эхокардиографического исследования для целенаправленного поиска начальных признаков диастолической дисфункции миокарда. Снижение амплитуды пика Е, удлинение интервала времени замедления кровотока и увеличение пика А (отношение Е/А

Постепенно прогрессирующая гипотония, характерная для AL-амилоидоза, развивается и при БЛЦ. Ее возникновение нередко носит достаточно резкий характер. Гипотония преимущественно наблюдается на далеко зашедших стадиях сердечной недостаточности и является неблагоприятным фактором, часто требуя постоянного назначения вазопрессоров. Еще одной особенностью СН при БЛЦ является торпидность к проводимой стандартной терапии. В отличие от AL-амилоидоза, при котором развитие СН практически необратимо (смертность с момента развития симптомов в течение 2-х лет приближается к 100%), при активном лечении БЛЦ описано обратное развитие клиники рестриктивной КМП, включая увеличение фракции выброса. Аналогично первичному амилоидозу, описаны различные виды аритмий: мерцание предсердий, желудочковые аритмии, атрио-вентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла и другие. Наличие аритмий коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности и выраженностью эхокардиографических изменений сердца.

Печень

Наиболее частыми начальными признаками поражения печени являются умеренная гепатомегалия на фоне минимального повышения уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы. Характерно постепенное волнообразно-ступенчатое прогрессирование вышеописанных изменений. Выраженная спленомегалия чаще отмечается у пациентов с сочетанным лимфопролиферативным заболеванием. Развитие острой печеночной недостаточности на ранних этапах заболевания, хотя и описано при БЛЦ, тем не менее, как правило связано с сопутствующей патологией и/или цитостатической терапией. На более поздних стадиях заболевания на фоне прогрессирования холестатического и, реже, цитолитического синдромов отмечается присоединение портальной гипертензии, асцита. Развитие внутрипеченочной холестатической желтухи, энцефалопатии свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе.

Нервная система (НС)

Истинная частота поражения нервной системы при БЛЦ в настоящее время остается неизвестной. Наиболее часто встречаются поражения периферической нервной системы (ПНС). По данным ретроспективных исследований, клинические проявления поражения ПНС имеют место не менее чем у 5% пациентов с ММ. Исследование Walsh J.C. с соавт. показали что те или иные электрофизиологические нарушения проводимости отмечаются у 39% больных с ММ. В связи с чем логично предположить, что для БЛЦ также должно отмечаться преимущественно субклиническое течение невропатии. При БЛЦ наиболее рано отмечается появление постуральной гипотензии, эректильной дисфункции и других вегетативных нарушений. Позднее, на первый план выходят проявления преимущественно дистальной сенсомоторной полинейропатии с преобладанием нарушений болевой и температурной чувствительности. При обследовании пациентов с ортостатической гипотензией следует иметь в виду, что помимо нарушений вегетативной иннервации в ее развитии могут участвовать также поражение сердца, надпочечников, внутрисосудистая гиповолемия (в рамках нефротического синдрома). Поражение центральной НС, краниальных нервов, хотя и описаны при БЛЦ, скорее развиваются как осложнение химиотерапии (острая энцефалопатия на фоне высоких доз метотрексата, мозжечковые дисфункции при приеме 5 фторурацила и др.).

Желудочно-кишечный тракт

Упоминания о тех или иных видах поражения желудочно-кишечного тракта у пациентов с БЛЦ встречаются достаточно часто. В большинстве случаев они носят вторичный характер, возникая преимущественно на фоне первичного поражения печени, вегетативной нервной системы, а также как осложнение химиотерапии. Аналогично AL-амилоидозу наиболее часто наблюдается развитие диаррейного синдрома различной степени выраженности, возникающего вследствие мальабсорбции, так и на фоне хронического панкреатита. Тем не менее мы наблюдали развитие острого тяжелого рецидивирующего энтероколита у пациента с κ-типом БЛЦ, сопровождавшегося выраженным интоксикационным, диаррейным (стул - до 20 раз в сутки) синдромами, быстрым развитием гиповолемии. Тщательные поиски инфекционного очага оказались безуспешными. При морфологическом исследовании выявлено линейное отложение легких цепей κ-типа.

Другие проявления

Специфичных изменений кожи, характерных для БЛЦ не описано, тем не менее, определенные изменения, характерные для плазмаклеточных дискразий в целом, могут встретиться и при БЛЦ. Помимо общей сухости кожного покрова наиболее часто описываются геморрагические высыпания периорбитальных областей, реже располагающиеся на шее, паховых и подмышечных областях, усиливающиеся при кашле или механических воздействиях. На ранних стадиях развития болезни можно отметить небольшую гиперпигментацию углов глаз, что отмечалось в том числе и у наших пациентов.

Поражение суставов нехарактерно. Описаны единичные случаи развития симметричных серонегативных неэрозивных артритов, напоминающих амилоидную артропатию.