Вся правда об исследованиях лекарственных препаратов

Ни для кого не секрет, что современные лекарства проходят долгий и весьма непростой путь, прежде чем попасть в аптечные сети. Огромную часть этого пути занимают исследования препаратов. Как проходят эти исследования? На что стоит обратить внимание нам с вами при выборе лекарственного средства? 

Сначала следует разобраться, какие типы исследований существуют и почему каждый этап чрезвычайно важен для получения на выходе качественного и эффективного препарата.

Сегодня тот факт, что до середины XX века, по сути, никакой регуляторной базы для исследований не было, кажется невероятным. Однако предтеча современной законодательной и организационной практики регистрации и вывода лекарственных средств на рынок возникла после нескольких крупных скандалов в сфере применения недостаточно исследованных лекарств.

Одной из основных причин, побудивших мировую общественность разработать всеобщие правила проведения клинических исследований, стала трагедия с препаратами на основе талидомида, произошедшая в конце 50-х — начале 60-х годов. В ходе испытаний лекарства на животных, в частности мышах, препарат не показал своей эффективности, однако на людей он влиял как хорошее седативное средство, так что компании-производителю удалось убедить комиссию по выдаче лицензий зарегистрировать препарат. В результате применения препарата беременными женщинами в качестве средства против бессонницы и токсикоза привело к рождению более 10 000 детей по всему миру с дефектами трубчатых костей и конечностей. После этого стало очевидно, что лекарства должны проходить полноценные тесты и исследования, а опыт отдельных специалистов не может быть достаточным основанием для регистрации препарата. Сегодня только в исключительных случаях можно представить, что на пациентах будут испытывать препарат, эффективность которого с трудом была доказана в ходе доклинических испытаний.

Первые законы, устанавливающие государственный контроль над производством препаратов, были приняты в Европе еще в 1960-х годах. Сегодня же фармкомпании руководствуются принципами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации, которые стали основой для «Международных гармонизированных трехсторонних правил Good Clinical Practice (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращённо — ICH GCP)», которые с 1996 года действуют в США, Японии и ЕС, а с 2005 года и в России (ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»).

Первая стадия исследования любого лекарственного средства — доклинические исследования

Они проводятся на специальных подопытных животных, и, именно благодаря им, специалисты могут определить показания к применению препаратов, противопоказания и побочные эффекты, чтобы в дальнейшем определиться с объемом клинических испытаний и самой возможностью их проведения. Этот этап включает в себя, например, определение общей и репродуктивной токсичности, канцерогенности и многих других факторов. Кроме того, обязательно определяется терапевтический диапазон дозировки — от минимальной действующей до летальной — или, как правило, подтверждается факт безопасности при превышении дозы в большое количество раз.

Следующая масштабная стадия посвящена клиническим исследованиям, которые проводятся с участием людей

Во всем мире это неотъемлемый этап разработки любого препарата — определяются эффективность и безопасность лекарства, на основании чего уполномоченный орган здравоохранения принимает решение и регистрации препарата или отказе в этом. Важно, что без регистрации ни одно лекарственное средство появиться на рынке не может.

Сегодня разработка инновационного препарата занимает в среднем 10-12 лет, а стоимость проекта может исчисляться суммами в миллиарды долларов. Как правило, современный протокол ведения клинических исследований подразумевает 4 основных фазы.

В исследованиях Фазы I обычно принимают участие не более 100 здоровых добровольцев. В случае высокой токсичности исследуемого препарата (например, для лечения ВИЧ-инфекций или онкологических заболеваний) в исследовании принимают участие люди, страдающие этими заболеваниями. Основная цель исследований I фазы — определить безопасность применения лекарственного средства у людей. Кроме того, на этом этапе важно установить переносимость, фармакокинетические и фармакодинамические параметры препарата, а иногда и дать предварительную оценку безопасности.

Так, в 2016 году во Франции именно на I фазе провалилось лекарственное средство от депрессии, потому как выяснилось, что оно не помогает справиться с симптомами, а, напротив, усугубляет их вплоть до коматозного состояния.

Фаза II — исследование препарата на большем количестве пациентов — как правило, не более 500 человек. Основная цель — продемонстрировать эффективность препарата на пациентах, определить допустимый уровень дозирования и схему приема лекарства. Это практически подготовка к фазе III, в ходе которой проводятся рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием довольно большого количества пациентов. В зависимости от заболевания, эта цифра может достигать 3000 человек. Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определенного показания в определённой популяции. В исследованиях фазы III также может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или при применении у более широкой популяции, а также у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими лекарственными средствами.

Фаза IV известна как пострегистрационные исследования. Как правило, они проводятся для выявления неучтенных факторов риска при применении препарата, отсроченных результатов терапии и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Кроме того, на этом этапе происходит обнаружение и снижение рисков возникновения побочных эффектов от применения препарата, что называется фармаконадзором. По логике работа службы фармаконадзора должна начинаться как можно раньше, еще на этапе доклинического изучения препарата и вестись в течение всей его «жизни». Это обусловлено тем, что с учетом ограниченного количества пациентов, вовлеченных в клинические исследования на этапе дорегистрационного изучения препарата, редко встречающиеся побочные действия могут быть не зарегистрированы просто потому, что не встретились у данной когорты пациентов. Увидеть и идентифицировать их можно только тогда, когда препарат выйдет на рынок и его получит достаточно большое количество пациентов.

Если препарат обнаружит неизвестные ранее опасные побочные эффекты, то его применение может быть ограничено вплоть до приостановки и отзыва регистрации.

Помимо интервенционных исследований IV фазы (в которых препарат используется по зарегистрированному показанию, но схема обследования и ведения пациента определяется протоколом исследования), могут проводиться пострегистрационные наблюдательные (неинтервенционные) исследования. В таких исследованиях собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что даёт возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни». Такие исследования не являются обязательными, поэтому их обычно инициируют ответственные компании-спонсоры. Так, например, не так давно было проведено широкомасштабное неинтервенционное исследование отечественного препарата «Кагоцел» — в ходе международного проекта «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (FLU-EE)». В результате исследования, в котором приняли участие почти 19 тыс. пациентов из России, Армении, Грузии и Молдовы, было доказано, что применение противовирусного препарата в составе комплексной терапии ОРВИ и гриппа, улучшает динамику клинических симптомов, сокращает сроки выздоровления и снижает риск развития осложнений.

А в 2015 году завершилось 3-летнее неинтервенционное исследование препарата «Ксарелто» для лечения и профилактики тромбоза и инсульта, которое спонсировал немецкий концерн Bayer. Исследование XANTUS было разработано компанией Bayer HealthCare по согласованию с Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) с целью подтвердить известный профиль безопасности ривароксабана (Ксарелто) в ходе его использования в рутинной клинической практике в отношении профилактики инсульта или системной эмболии у почти 7 тыс. пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения из 311 центров во всей Европе (включая Россию), Канаде и Израиле в повседневной клинической практике. Данные, полученные в наблюдательном проспективном исследовании XANTUS, соответствуют результатам III фазы рандомизированного исследования препарата Ксарелто ROCKET AF и данным других наблюдательных исследований, имеющих различный дизайн, что подтверждает предсказуемые благоприятные профили безопасности и эффективности «Ксарелто» в повседневной клинической практике.

Таким образом, при выборе лекарственных средств, во-первых, необходимо следовать рекомендациям лечащего врача и, если они вызывают сомнения, то обратиться к другому квалифицированному специалисту за «вторым мнением». Во-вторых, не стоит бояться: все препараты на рынке прошли соответствующие клинические исследования, а значит, полный перечень противопоказаний и побочных эффектов можно найти в инструкции — ее надо обязательно читать! И, в-третьих, стоит обращать внимание на препараты, которые проходят или уже прошли неинтервенционные исследования — в этом случае риск развития побочных эффектов снижен до минимума. Здоровья!