НПВП - нежелательные реакции

История применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) составляет более 100 лет. Данная группа препаратов относится к числу наиболее востребованных и часто применяемых лекарственных средств. Их высокая эффективность хорошо известна не только из клинического опыта врачей (и пациентов), но и доказана в многочисленных контролируемых испытаниях, соответствующих стандартам доказательной медицины. Например, по данным опроса, проведенного в нескольких странах Западной Европы среди врачей общей практики, ревматологов и пациентов, НПВП выписывают более 80% врачей общей практики

Общая характеристика НПВП, наиболее часто используемых в России, представлена в таблице 1.

 Таблица 1

Общая характеристика НПВП, наиболее часто используемых в России

* Являются селективными ингибиторами ЦОГ-2

Прием НПВП увеличивает риск развития желудочно-кишечных кровотечений и перфорации язвы более чем в 4 раза (С). Кровотечение и перфорация слизистой ЖКТ возникают примерно у 1 из 100 больных, регулярно принимающих НПВП, и являются непосредственной причиной смерти примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Развитие НПВП-индуцированных язв в ряде случаев может протекать бессимптомно («немые язвы»). По данным РКИ, язвы выявляются у 15–40% и более больных, регулярно принимающих НПВП неселективного ряда в течение не менее 6 мес. Риск развития серьезных осложнений в ряду НПВП нарастает следующим образом: ибупрофен < диклофенак < напроксен < индометацин. Для большинства НПВП риск ЖКК становится максимальным в среднем к 84 дню лечения, для индометацина – в течение первых 7 дней. Наличие клинических признаков развития серьезных ЖКТ-осложнений требует незамедлительной консультации хирурга, при необходимости – врача-реаниматолога. Эндоскопическими особенностями НПВП-гастропатии, позволяющими дифференцировать ее от язв, ассоциированных с H. Pylory, являются: преимущественная локализация в антральном отделе желудка, а также умеренно или минимально выраженные признаки воспаления слизистой оболочки. В случае выявления признаков кишечного кровотечения или железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, при отсутствии иной причины (НПВП-гастропатии, поражения толстого кишечника и др.), показано обследование, направленное на выявление патологии тонкого кишечника. Важнейшие факторы риска развития НПВП-гастропатии суммированы в таблице 2.
В настоящее время исследования, доказывающие преимущество какого-либо НПВП над другими отсутствуют. В связи с этим выбор препарата определяется прежде всего его безопасностью в конкретных клинических условиях. Даже кратковременный прием НПВП у определенной части больных может приводить к развитию серьезных побочных эффектов. Наиболее частые нежелательные эффекты НПВП – поражение ЖКТ (10-50%), нарушение агрегации тромбоцитов, нефротоксичность (1-5% у пожилых пациентов 5-15%), отрицательное влияние на систему кровообращения (1-5%) – являются класс–специфическими и связаны с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ–1). Другие побочные эффекты встречаются реже и, вероятно, не связаны ЦОГ–1. Наиболее часто нежелательные реакции возникают у лиц пожилого возраста, страдающих сопутствующими заболеваниями: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, почечная недостаточность и др.* Являются селективными ингибиторами ЦОГ-2

Таблица 2

Факторы риска развития НПВП-гастропатии

В качестве гастропротекторов доказана эффективность назначения синтетических простагландинов и ингибиторов протонной помпы. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов эффективны для лечения НПВП-индуцированных язв и эрозий 12-ти перстной кишки, но не желудка. Ингибиторы протонной помпы более эффективны чем блокаторы гистаминовых рецепторов и мизопростол. Длительность приема курсовой дозы должна быть не менее 4 недель, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8-12 недель. Продолжительность приема «гастропротектора» должна соответствовать продолжительности курса приема НПВП. Применение ретардных форм, свечей и кишечно-растворимых таблеток не снижает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ.

Повышение риска развития кардиоваскулярной патологии является класс-специфичным. По данным Scott P. и сотр. (2006), представивших метаанализ данных 12 наблюдательных исследований по типу «случай–контроль», относительный риск развития острого инфаркта миокарда на фоне приема всех НПВП составляет 1,14 (0,88–1,49), напроксена – 1,13 (0,98–1,29), целекоксиба – 1,17 (0,97–1,42), ибупрофена – 1,19 (1,05–1,35), диклофенака – 1,42 (1,23–1,64) и рофекоксиба – 1,61 (1,34–1,94). Индометацин, пироксикам и напроксен в среднетерапевтических дозах и ибупрофен (в высокой дозе) снижают эффективность бета-блокаторов, диуретиков (фуросемид, гипотиазид), ингибиторов АПФ, в меньшей степени – блокаторов кальция.

Использование неселективных НПВП (индометацин, ибупрофен, пироксикам, пиразолоны, аспирин) и ненаркотических анальгетиков (анальгин, фенацетин, парацетамол) является второй (после антибиотиков) по частоте причиной, вызывающей развитие острых нефропатий. Наиболее тяжелым и жизнеугрожающим является развитие НПВП-индуцированной острой почечной недостаточности (ОПН) и/или острого интерстициального нефрита. У 30% пациентов с ХПН ее развитие может быть связано с приемом НПВП. Факторами риска гемодинамической НПВП–индуцированной ОПН являются: гиповолемия (сердечная недостаточность, диуретики, сепсис, нефротический синдром и др.), пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет и гипонатриемия.

 Диклофенак

Несмотря на то, что номинально диклофенак относится к описанной выше группе НПВП неселективного ряда, данный препарат требует отдельного упоминания вследствие наибольшего числа ошибок, допускаемых врачами. Длительность приема препарата в дозе 75-150 мг/сутки не должна превышать 10 дней. Учитывая высокий риск развития гастропатий, целесообразно сопутствующее назначение гастропротекторов, особенно у пожилых пациентов. У пациентов с ХПН обязателен динамический (не реже одного раза в 3-4- месяца) контроль уровня азотистых шлаков, калия, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), контроль артериального давления (АД).

 Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Падение популярности этой группы препаратов привело к впечатляющему снижению частоты их назначения, последовавшее вслед за утверждениями их высокой опасности для больных, имеющих высокий риск развития сердечнососудистых катастроф. Все это вызвало замешательство среди практикующих врачей и привело к хаосу в стереотипах назначения НПВП. Вместе с тем высокая эффективность этой группы препаратов при воспалении распространяется не только на болезни опорно-двигательного аппарата, но и на патологические процессы в области центральной нервной системы, органов дыхания, мочеполовой системе, канцерогенез и, как это ни удиительно, сердечно-сосудистой системы. По выраженности анальгетического эффекта доказано превосходят парацетамол. Обладают наименьшим риском в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ, реже вызывают ЖКК (примерно на 50%), язвы желудка и 12-ти перстной кишки, поражения толстого кишечника. Несмотря на это, меры предосторожности при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 не отличаются от таковых при использовании традиционных НПВП. Назначение этих препаратов показано во всех случаях, когда пациент нуждается в проведении противовоспалительной и анальгетической терапии, но при этом имеет как минимум один фактор риска развития НПВП-гастропатии. Метаанализ 138  рандомизированных исследований показал, что частота развития неблагоприятных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы одинакова в группе традиционных НПВП и селективных блокаторов ЦОГ-2. Более того, эпидемиологические исследования случай–контроль вывили увеличение риска развития инфаркта миокарда у больных, принимающих традиционные НПВП. Таким образом, нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, принимающих НПВП не важно какой группы, следует считать класс-специфическим эффектом, характерным для всей группы препаратов в целом. При длительном использовании препаратов данной группы необходимо учитывать физиологическую роль ЦОГ-2 в синтезе простагландинов (заживление язв), простациклина эндотелием сосудов, «адаптивной цитопротекции» клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, регуляции овуляции, функции почек, репарации переломов костей скелета. Также необходимо учитывать, что прием препаратов в дозах, превышающих терапевтические, ведет к потере селективности и нарастанию частоты побочных эффектов.

 Список литературы

1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л.Насонова. ГЭОТАР–Медиа. 2006
2. Е.Л.Насонов, Л.Б. Лазебник, В.Ю.Мареев и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.2006.
3. Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332: 1302–8.
4. Singh G et al. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. III): 85.
5. Насонов Е.Л. Целебрекс доказанная эффективность и безопасность (новые данные). Терапевт архив, 2001;5:5761