30 июля 2012, 21:43 X 13825 K 0

Дендритные клетки (ДК) или дендроциты (англ. Dendritic cells, DC) - важный, но пока мало изученный элемент иммунной системы. ДК представляют собой разновидность лейкоцитов (белых кровяных клеток). Морфологически ДК — крупные клетки (15-20 мкм) круглой, овальной или полигональной формы с эксцентрически расположенным ядром, многочисленными разветвлёнными отростками мембраны. В последние годы выяснилось, что они помогают иммунной системе выявлять проникающие в организм потенциально опасные агенты, инициируют и регулируют ответный ход иммунной системы. Во многих биотехнологических компаниях с их помощью разрабатываются методы лечения рака. Они также обеспечивают работу механизмов иммунологической толерантности, предотвращающих атаку иммунной системы на здоровые ткани.

Однако с ними связаны не только позитивные явления. Вирус ВИЧ, проникая в ДК, попадает вместе с ними в лимфатические узлы, где заражает и губит хелперные Т-лимфоциты, что обусловливает развитие иммунодефицита. Ранняя активация ДК нередко становятся причиной возникновения различных аутоиммунных заболеваний, например системной красной волчанки. Подавление активности этих клеток является одним из перспективных методов лечения этих заболеваний

ДК составляют всего лишь 0,2% от общего числа лейкоцитов. Впервые они были выявлены в коже в 1868 г. немецким ученым Паулем Лангергансом, который ошибочно принял их за нервные окончания.

История открытия

В 1973 г. Ральф Стейнмен (Ralph M. Steinman) из Рокфеллеровского университета (США) вновь открыл ДК в селезенке у мышей и установил их принадлежность к иммунной системе. В экспериментах на животных эти клетки проявляли необычайно высокую способность стимулировать иммунную защиту. Стейнмен назвал их дендритными (от греч. dendron – дерево) за шиповидные отростки, похожие на дендриты нервных клеток. ДК в наружном слое кожи – эпидермисе  и по сей день носят имя Лангерганса.)

В течение двух последующих десятилетий предпринимались многочисленные попытки выделить ДК из живых тканей. В 1992 г. Жак Баншеро (Jaques Banchereau) с коллегами Иммунологической лаборатории фирмы Schering-Plough в Дардили (Франция) удалось разработать метод их массового выращивания в культуре из стволовых клеток костного мозга человека. В то же время Стейнмен и Кейо Инаба (Kayo Inaba) из Киотского университета (Япония) получили культуру мышиных ДК. В 1994 г. исследовательская группа под руководством Антонио Ланцавекья (Antonio Lanzaveccia), вырастила их из клеток крови моноцитов. В процессе дифференцировки моноциты становятся либо ДК, либо макрофагами- клетками-«мусорщиками», уничтожающими мертвые клетки и микробы.

Функции

ДК подразделяются на несколько категорий, дифференцируются из циркулирующих в кровотоке клеток-предшественников и в не вполне зрелой форме поселяются в коже, слизистой оболочке и некоторых органах, в частности в легких и селезенке. У них имеются разнообразные механизмы улавливания проникших в организм «врагов». Во-первых, это чашевидные рецепторы на клеточной поверхности – белки, связывающие чужеродные частицы. Во-вторых, способность к фагоцитозу. Фагоцитирующая клетка выпячивает клеточную мембрану и затягивает внутрь «чужака» (вирус или бактерию) так, что получается вакуоль – внутриклеточный мембранный замкнутый пузырек, который потом сливается с переваривающими органеллами – лизосомами. Наконец, они осуществляют и пиноцитоз. Этот процесс сходен с фагоцитозом, но захватывается не частица, а часть окружающей клетку жидкости с растворенными в ней антигенами.

Юн Цзюнли (Yong-Jun Liu) из Научно-исследовательского института компании DNAX в Пало-Алто (шт. Калифорния, США), выяснил, что некоторые незрелые ДК могут атаковать вирусы непосредственно, выделяя интерферон. Поглощенный незрелой дендритной клеткой, чужеродный элемент подвергается расщеплению. Образующиеся фрагменты (антигены) распознаются иммунной системой при помощи специальных белков, расположенных на поверхности дендритной клетки. Дендритная клетка представляет антигены другим клеткам иммунной системы при помощи расположенных на ее поверхности белков главного комплекса гистосовместимости (сокращенно МНС – белки, от англ. major histocompatibility complex). Они имеют форму вилки и подразделяются на две группы: класс I и класс II, различающиеся по структуре и характеру взаимодействия с антигеном. Каждый белок МНС подходит к определенному антигену, как ключ к замку, и благодаря структурному соответствию связывает его.

ДК во многом схожи с антигенами: они улавливают и представляют антиген, даже если его концентрация в организме ничтожно мала. Пока в ДК идет расщепление и переработка антигена с целью представления иммунной системе, они перемещаются с током крови или же по лимфатическим сосудам в лимфоузлы. Там они достигают полной зрелости и представляют связанные с белками МНС антигены «необученным» хелперным Т-лимфоцитам, еще не сталкивавшимся с антигенами.

Обучившись таким образом распознавать конкретный антиген, Т-хелперы стимулируют В-лимфоциты, а те производят антитела – белки, называемые иммуноглобулинами, которые связывают и инактивируют данный антиген. Дендритные и хелперные клетки также активируют цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры – клетки-«убийцы»), уничтожающие зараженные клетки. Некоторые из «обученных» лимфоцитов становятся клетками иммунологической памяти, которые живут в организме годами и всякий раз, когда антиген снова появляется в организме, они обнаруживают вторгшиеся микробы и инициируют иммунный ответ.

Тип иммунного ответа – будет ли он гуморальным (антителами) или клеточным (клетками-киллерами) – определяется отчасти тем, какие дендритные клетки подают сигнал к атаке и выделение каких цитокинов они стимулируют.

Участие в противораковой защите

В сентябре 2001 г. Жак Баншеро с коллегами сообщили о результатах лечения меланомы с помощью ДК, нагруженных меланомными антигенами. Такие клетки вводили 18 испытуемым с запущенной формой меланомы, и у 16 из них отмечалось усиление иммунного ответа более чем двум меланомным антигенам, а рост опухолей замедлился. Вакцины на основе ДК применялись только на последних стадиях рака. Есть основания полагать, что на ранних стадиях они будут более эффективны. Однако дело осложняется некоторыми обстоятельствами. Во-первых, вакцина может по ошибке побудить иммунную систему атаковать здоровые ткани. Например, у больных меланомой, получивших первую противораковую вакцину, наблюдалось витилиго (белые пятна на коже), т.к. инъекция вызвала разрушение нормальных меланоцитов – клеток, производящих пигмент кожи меланин. Во-вторых, опухолевые клетки могут видоизмениться и в результате избежать воздействия иммунной системы, инициированного препаратом. Если в опухоли перестанет образовываться антиген, взятый за основу для создания вакцины, то и сама вакцина окажется бесполезной. Собственно, эта проблема – изменение свойств опухолевых клеток – общая для всех методов лечения рака.

Получение противораковой вакцины с ДК является крайне сложным и дорогим методом. Исследователи стремятся упростить и удешевить этот процесс. Одно из направлений – воздействие на имеющиеся в организме больного предшественников ДК, побуждающее их дифференцироваться и инициировать противоопухолевый иммунный ответ.

Дэвид Линч (David H.Lynch) открыл цитокин, стимулировавший у подопытных мышей образование дендритных клеток, что приводило к отторжению трансплантированной опухоли.

По данным Дрю Пардолла (Drew M. Pardoll) из Университета Джонса Гопкинса (США), опухолевые клетки, генетически модифицированные таким образом, что выделяют большое количество цитокинов, активирующих дендритные клетки, могут служить мощной противораковой вакциной.

Подавление иммунной активности

Существует феномен так называемой центральной (тимической) толерантности: в расположенной за грудиной вилочковой железе (тимусе) уничтожаются те лимфоциты, которые по каким-либо причинам реагируют на собственные компоненты организма, как на чужеродные антигены. Благодаря этому потенциально опасные клетки не поступают в кровоток и не наносят организму вреда. Однако некоторым из них удается избежать гибели. На этот случай существует дублирующий механизм периферической (посттимической) толерантности, не позволяющий агрессивным клеткам причинять вред. При аутоиммунных заболеваниях – ревматоидном артрите, сахарном диабете типа I (инсулинозависимом), системной красной волчанке (СКВ) и др. – этот механизм, по-видимому, нарушен.

В 2001 г. были опубликованы данные, что у больных СКВ ДК в крови ненормально активны. Они выделяют в больших количествах интерферон, стимулирующий дифференцировку клеток-предшественников, и в результате созревание дендритных  клеток завершается прямо в кровотоке.

Зрелые ДК поглощают ДНК, содержание которой при СКВ необычайно велико, и инициируют иммунный ответ: в организме образуются антитела против его собственной ДНК. Они обусловливают проявления волчанки: поражение почек, суставов, сосудов, кожи и проч. Резонно предположить, что если блокировать действие - интерферона, то ДК не будут активироваться. Это может стать основой нового метода лечения СКВ и одним из способов борьбы с отторжением чужеродных тканей после трансплантации органов.

В 2000 г. Карл Фигдор (Carl G. Figdor) и Иветт ван Койк (Yvette van Kooyk) из Медицинского центра Неймегенского университета (Нидерланды) идентифицировали дендритные клетки, производящие вещество, обозначаемое DC-SIGN, которое может пристать к внешней оболочке ВИЧ (вируса, вызывающего СПИД). Эти клетки, «патрулирующие» в слизистых оболочках и внутренних тканях, затем переносятся в лимфоузлы, где вирус оказывается среди Т-клеток, поражая которые, он ослабляет иммунную защиту, что и является сущностью СПИДа – синдрома приобретенного иммунодефицита. Лекарства, блокирующие взаимодействие DC-SIGN c ВИЧ, замедлили бы развитие СПИДа. Возбудители других инфекционных заболеваний, в том числе цитомегаловирус, малярийный плазмодий и вирус кори, тоже используют дендритные клетки в своих целях. Так, при малярии эритроциты (красные кровяные клетки), содержащие паразитов, связываются с дендритными клетками, не давая им достичь зрелости и сигнализировать иммунной системе о наличии чужеродных веществ.

Не смотря на очевидные успехи в изучении ДК, в настоящее время их изучение продолжается с все возрастающим интересом.

В статье использованы материалы статьи Жака Баншеро: Длинные руки иммунной системы.