Фармакологическое действие

Кальция фолинат является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.

Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствуют образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который является кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат в отличие фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. За счет указанных свойств кальция фолинат предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но не влияет существенно на уже развившийся нефротоксический эффект метотрексата.

Препарат способствует восполнению дефицита в организме фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс компонентов, содержащий тимидилат синтетазу, ингибирующий и подавляющий синтез ДНК.

Начало действия препарата при в/м введении - через 10-20 минут, при в/в введении - менее чем через 5 минут. Продолжительность действия - около 3-6 ч независимо от способа введения.

Фармакокинетика

C_max восстановленного фолата в сыворотке крови при в/м введении достигается в среднем через 40 минут, при в/в – через 10 минут и при приеме внутрь через 1 ч 40 минут. Проникает через гематоэнцефалический барьер в умеренных количествах; в большей степени накапливается в печени. Метаболизируется в печени и слизистой оболочке кишечника преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. Период полувыведения (T¹/₂) – 6.2 ч независимо от способа введения.

Выводится почками 80-90%, кишечником – 5-8%.

Показания к применению препарата ЛЕЙКОВОРИН-ТЕВА

— интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);

— профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;

— колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом);

— мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч.на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Режим дозирования

Раствор вводится в/м или в/в.

При выборе доз и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

Обычно при назначении препарата в сочетании с высокими дозами метотрексата (12-15 мг/м²⁾ введение начинают через 24 ч после окончания лечения метотрексатом в дозе: 10 мг/м² каждые 6 ч в течение 72 ч или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 5х10^{-8 М}.

У больных с кислой реакцией мочи, экссудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза кальция фолината и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедленно. Применение Лейковорина-Тева в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата в плазме крови.

Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сут.) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

При случайной передозировке метотрексата Лейковорин-Тева вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее чем, через 1 ч после инъекции метотрексата, далее препарат вводится каждые 3 ч по 10 мг/м² до исчезновения признаков токсичности.

При сочетании с фторурацилом Лейковорин-Тева вводится:

— в дозе 200 мг/м² в/в медленно (не менее 3 минут) или в/в капельно с последующим в/в введением фторурацила в дозе 370 мг/м² или

— в дозе 20 мг/м² в/в с последующим в/в введением фторурацила в дозе 425 мг/м².

Препараты вводятся ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель для повторных курсов.

При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты Лейковорин-Тева назначают по 1 мг/сут. в/м или в/в.

Приготовление препарата для инъекций

Препарат Лейковорина-Тева разводят в р-ре Рингера; р-ре Рингера с лактатом; 10% р-ре декстрозы в воде; 5% р-ре декстрозы в воде; 0.9% р-ре натрия хлорида до концентрации от 0.06 мг/мл до 1 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч. Оставшийся после инъекции раствор не использовать.

Побочное действие

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Лейковорин-Тева, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто(≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко – бессонница, ажитация, депрессия, возбуждение, повышение частоты эпилептических припадков.

Со стороны органов пищеварения: редко – диспепсические явления (при применении высоких доз кальция фолината).

Прочие: нечасто – лихорадка.

Противопоказания к применению препарата ЛЕЙКОВОРИН-ТЕВА

— повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

— мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂);

— беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: при алкоголизме, эпилепсии, хронической почечной недостаточности (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлена).

Применение препарата ЛЕЙКОВОРИН-ТЕВА при беременности и кормлении грудью

Запрещено принимать при беременности и в период лактации.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять при хронической почечной недостаточности (ХПН), при нарушении функции почек.

Применение у детей в возрасте до 12 лет

С осторожностью: детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлена).

Особые указания

Применение кальция фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина B₁₂), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

Может повышать частоту эпилептических припадков у предрасположенных к ним детей вследствие снижения эффекта противоэпилептических препаратов – производных гидантоина и примидона (гексамидина).

С осторожностью применяют кальция фолинат при кислой реакции мочи, асците, обезвоживании, экссудативном плеврите, нарушении функции почек.

Перед началом и в процессе терапии следует контролировать функцию почек, рН мочи.

При случайной передозировке метотрексата прием кальция фолината следует начать как можно быстрее.

Передозировка

Кальция фолинат мало токсичен. Даже при применении высоких доз признаков передозировки не наблюдается.

Лекарственное взаимодействие

Кальция фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона. Его применение может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б.

Препарат следует хранить при температуре от 2 до 8°C, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Фармакологическое действие

Антидот антагонистов фолиевой кислоты (фолиниевая кислота является активным производным фолиевой кислоты). Уменьшает терапевтическое и токсическое действие антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата), способствует восстановлению биосинтеза нуклеиновых кислот и восполняет дефицит фолиевой кислоты в организме.

Фармакокинетика

Проникает через ГЭБ. Накапливается в печени. Метаболизируется в печени и в слизистой оболочке кишечника с образованием активного метаболита, степень и скорость метаболизма выше при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. T_1/2 составляет в среднем 6 ч. Выводится преимущественно почками.

Показания

Профилактика и лечение токсического действия метотрексата, передозировка антагонистов фолиевой кислоты. Лечение мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты. Паллиативная терапия рака толстой и прямой кишки (в комбинации с фторурацилом).

Режим дозирования

Режим дозирования кальция фолината после в/в инфузий метотрексата в высоких дозах (12-15 г/м² через 4 ч) устанавливают индивидуально, с учетом состояния выделительной функции почек, при условии систематического (минимум 1 раз/сут.) контроля концентрации креатинина и метотрексата в плазме.

При нормальном выведении метотрексата (уровень метотрексата в плазме приблизительно 10 мкМ через 24 ч после введения, 1 мкМ через 48 ч и менее 0.2 мкМ через 72 ч) кальция фолинат применяют в дозе 15 мг (приблизительно 10 мг/м²) внутрь, в/в или в/м каждые 6 ч в течение 60 ч (10 доз, начиная через 24 ч после начала введения метотрексата).

При замедленном позднем выведении метотрексата (уровень метотрексата выше 0.2 мкМ через 72 ч и выше 0.05 мкМ через 96 ч после введения) кальция фолинат продолжают вводить в дозе 15 мг внутрь, в/в или в/м через каждые 6 ч до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкМ.

При замедленном раннем выведении метотрексата из организма (уровень метотрексата 50 мкМ и выше через 24 ч, 5 мкМ и выше через 48 ч или увеличение уровня креатинина в плазме на 100% и более в течение 24 ч после введения метотрексата) кальция фолинат вводят в дозе 150 мг в/в через каждые 3 ч до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 1 мкМ, затем в дозе 15 мг в/в через каждые 3 ч, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкМ. Обязательно одновременное проведение гидратации и введение натрия бикарбоната (для профилактики развития почечной недостаточности).

В случаях, когда наблюдаются выраженные токсические реакции, лечение кальция фолинатом следует продолжить дополнительно, еще в течение 24 ч (всего 14 последовательных доз за 84 ч).

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 1 мг/сут.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: при приеме внутрь - тошнота, рвота (в этом случае показано парентеральное применение).

Аллергические реакции: крапивница, анафилактический шок.

Противопоказания

Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом витамина B₁₂, повышенная чувствительность к кальция фолинату.

Применение при беременности и кормлении грудью

При необходимости применения кальция фолината при беременности следует тщательно оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применяют кальция фолинат при нарушении функции почек. Перед началом и в процессе терапии следует контролировать функцию почек, pH мочи.

Применение у детей в возрасте до 12 лет

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

Особые указания

При лечении метотрексатом в случаях, когда отмечены клинические признаки токсичности или какие-либо отклонения лабораторных показателей, следует исключить возможность повышения концентрации метотрексата в плазме вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами, нарушающими выведение метотрексата или вытесняющими его из связи с альбуминами плазмы.

С осторожностью применяют кальция фолинат при кислой реакции мочи, асците, обезвоживании, экссудативном плеврите, нарушении функции почек. Следует учитывать, что при тошноте и рвоте всасывание кальция фолината может ухудшаться (предпочтительнее использовать парентеральное введение).

Перед началом и в процессе терапии следует контролировать функцию почек, pH мочи.

При случайной передозировке метотрексата прием кальция фолината следует начать как можно быстрее.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

Лекарственное взаимодействие

Кальция фолинат уменьшает терапевтическое и токсическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При применении в высоких дозах кальция фолинат уменьшает противосудорожное действие фенобарбитала, фенитоина, примидона и повышает частоту развития судорог у предрасположенных пациентов.

Кальция фолинат усиливает противоопухолевое и токсическое действие фторурацила, особенно на ЖКТ.