Фармакологическое действие

Антиагрегант. Клопидогрел - пролекарство, селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa, таким образом, предотвращая АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Для развития действия необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, блокируя активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Клопидогрел действует необратимо за счет изменения конфигурации рецептора АДФ. Поэтому тромбоциты, подвергшиеся действию клопидогрела, остаются инактивированными в течение всего периода их жизни; восстановление нормальной функции тромбоцитов возможно со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

При ежедневном применении клопидогрела в дозе 75 мг с первого дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии при приеме дозы 75 мг/сут. агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходным значениям, обычно, через 5 дней после отмены лечения.

Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел быстро всасывается. Однако плазменные концентрации неизмененного препарата через 2 ч очень низкие, ниже порога определения (2.2-2.5 нг/л). Всасывание составляет не менее 50% по данным почечной секреции метаболитов клопидогрела.

Распределение и метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени, а основной метаболит, фармакологически неактивный - производное карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме крови вещества. C_max метаболита (примерно 3 мг/л после многократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигаются примерно через 1 ч после приема внутрь. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, тиоловое производное, образуется путем окисления клопидогрела до 2-оксо-клопидогрела и последующего гидролиза. Окисление клопидогрела происходит преимущественно с помощью изоферментов 2В6 и 3А4 цитохрома Р450 и, в меньшей степени, - изоферментами 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя их агрегацию. Этот метаболит в плазме не определяется. Фармакокинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейный характер в диапазоне доз клопидогрела от 50 до 150 мг.

Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94% соответственно).

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь ¹⁴С-меченного клопидогрела примерно 50% выводится почками и 46% - через кишечник. T_1/2 основного циркулирующего метаболита после приема одной дозы и приема повторных доз - 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут. плазменные уровни основного циркулирующего метаболита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ниже, чем у пациентов с умеренно тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин) и у здоровых добровольцев. Хотя ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с почечной недостаточностью тоже было ниже (25%), чем у здоровых лиц, удлинение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел 75 мг/сут. Кроме этого, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Фармакодинамика и фармакокинетика клопидогрела оценивались в исследованиях с однократными и повторными дозами у здоровых добровольцев и у пациентов с циррозом печени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Ежедневное применение в течение 10 дней клопидогрела в дозе 75 мг/сут. было безопасным и хорошо переносилось. C_max клопидогрела (при однократном и повторном применении) у пациентов с циррозом печени были во много раз выше, чем у здоровых добровольцев. Тем не менее, плазменные концентрации основного циркулирующего метаболита и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, а также время кровотечения были сопоставимыми между группами.

Различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения между лицами пожилого возраста и молодыми не наблюдалось.

Фармакокинетика активного метаболита у отдельных групп пациентов не изучена.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8, но они редко встречаются в общей популяции.

Показания к применению препарата ЗИЛТ^®

Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или имеющих диагностированные заболевания периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда), в комбинации с АСК при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При инфаркте миокарда, инсульте, диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий препарат Зилт^® рекомендуют принимать по 1 таблетки (75 мг) 1 раз/сут. У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней до 35 дня после инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом - от 7 дней до 6 месяцев.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без формирования зубца Q) лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг 1 раз/сут. (в сочетании с АСК в дозе 75-325 мг/сут.). Поскольку применение АСК в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза АСК не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают 1 раз/сут. в дозе 75 мг с использованием начальной нагрузочной дозы в комбинации с АСК в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.

Побочное действие

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко от (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, удлинение времени кровотечения; редко - нейтропения, в т.ч. тяжелая; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния (имеются сообщения о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; очень редко - желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения иногда с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, нарушения показателей функции печени, гепатит, острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожных покровов: нечасто - сыпь, кожный зуд, кожные кровоизлияния (пурпура); редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай; очень редко - геморрагии.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - скелетно-мышечные кровотечения (гемартрозы), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - гематурия; редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина.

Со стороны органов чувств: нечасто - внутриглазные кровоизлияния (конъюнктивальные, ретинальные).

Аллергические реакции: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, кровоточивость послеоперационных ран.

Прочие: редко - лихорадка.

Противопоказания к применению препарата ЗИЛТ^®

— выраженная печеночная недостаточность;

— геморрагический синдром;

— острое кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние);

— заболевания, предрасполагающие к развитию кровотечений (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз);

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— возраст до 18 лет;

— наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

— повышенная чувствительность к клопидогрелу и/или любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенном риске кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также пациентам со склонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным кровотечениям), пациентам с нарушениями функции почек и/или печени, при умеренной печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции), склонности к кровотечениям, при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, варфарина, НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, при генетически обусловленном снижении функции изофермента CYP2C19.

Применение препарата ЗИЛТ^® при беременности и кормлении грудью

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела при беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.

В исследованиях на животных было доказано проникновение клопидогрела в грудное молоко. Поэтому, при необходимости терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

При печеночной недостаточности применение противопоказано.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять препарат при нарушениях функции почек.

Применение у пожилых пациентов

Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы.

Применение у детей в возрасте до 12 лет

Противопоказание: возраст до 18 лет.

Особые указания

Клопидогрел удлиняет время кровотечения. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также пациентам со склонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным кровоизлияниям).

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства (включая стоматологическое) или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гомеостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Не рекомендуется назначать пациентам с ишемическим инсультом давностью менее 7 дней.

На фоне приема препарата возможно развитие диспепсии и диареи (содержит гидрогенизированное касторовое масло).

Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность использования клопидогрела у детей и подростков до 18 лет не установлена, поэтому клопидогрел не назначают пациентам данной возрастной группы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Зилт^® не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: с целью коррекции удлиненного времени кровотечения необходимо переливание тромбоцитарной массы. Антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется (возможно усиление интенсивности кровотечений).

Одновременное применение клопидогрела и блокаторов IIb/IIIa-рецепторов требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или при других патологических состояниях, требующих одновременного приема ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa).

Ацетилсалициловая кислота (АСК) не влияет на вызванное клопидогрелом подавление агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием АСК в дозе 500 мг 2сут.сут. в течение одного дня существенно не удлиняет времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК в течение одного года.

По данным клинического исследования у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Совместное применение гепарина не оказывало влияния на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или неспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с таковой частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с АСК.

По данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду недостатка исследований по взаимодействию с другими НПВП в настоящее время неизвестно, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВП. Поэтому одновременную терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрела следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия: было проведено несколько клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяющимися лекарственными препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия.

— при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия выявлено не было;

— фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при совместном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами;

— фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась;

— антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид безопасно сочетаются с клопидогрелом. Однако, возможно ингибирование активности цитохрома Р450 с помощью изофермента 2С9 карбоксильным метаболитом клопидогрела. Потенциально это может приводить к повышению плазменных концентраций препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются цитохромом Р450 2С9;

— помимо специфических взаимодействий с лекарственными препаратами, описанными выше, другие исследования не проводились. Тем не менее, у пациентов, участвующих в клинических исследованиях с клопидогрелом, и одновременно принимавших диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa не было выявлено клинически значимых взаимодействий.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Фармакологическое действие

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность фосфодиэстеразы.

Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей "жизни", а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови повышается незначительно и через 2 ч после приема не достигает уровня, поддающегося определению (0.025 мкг/л).

Интенсивно метаболизируется в печени. Основной метаболит является неактивным производным карбоксиловой кислоты и составляет около 85% циркулирующего в плазме исходного вещества. C_max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Клопидогрел и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

После приема внутрь¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч. T_1/2 основного метаболита составляет 8 ч.

По сравнению с здоровыми добровольцами молодого возраста концентрация в плазме крови основного метаболита значительно выше у пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше), при этом не отмечается изменений агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

При тяжелых заболеваниях почек (КК 5-15 мл/мин) концентрации основного метаболита в плазме крови более низкие, чем при заболеваниях почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и у здоровых добровольцев. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уменьшался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, время кровотечения увеличивалось в такой же степени, как и у здоровых добровольцев.

Показания

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов, подвергающихся стентированию.

Режим дозирования

Принимают внутрь в дозе 75 мг 1 раз/сут. независимо от приема пищи.

Побочное действие

Со стороны свертывающей системы крови: возможны желудочно-кишечные кровотечения; редко - геморрагический инсульт.

Со стороны системы кроветворения: возможны нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: возможна диарея; редко - боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Дерматологические реакции: возможна кожная сыпь.

Противопоказания

Острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии), повышенная чувствительность к клопидогрелу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях крайней необходимости.

Неизвестно выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при применении клопидогрела в дозах 300-500 мг/кг/сут. не выявлено тератогенного действия и отрицательного влияния на фертильность и на развитие плода. Установлено, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Особые указания

С осторожностью применяют клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции.

С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.

С осторожностью применять одновременно с варфарином, гепарином, НПВС, длительно - с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.

В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не установлено влияние клопидогрела на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с НПВС (в т.ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия.

Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т.ч. с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.