Фармакологическое действие

Противоэпилептический препарат. Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов. В культуре нейронов он вызывает потенциал-зависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а так же ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Эффективность Ламиктала в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. С_max в плазме достигается приблизительно через 2.5 ч после приема препарата. Время достижения С_max слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Фармакокинетика ламотриджина имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного человека.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55%. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком могло приводить к развитию токсического эффекта. V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранcфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2% - через кишечник. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы. T_1/2 у здоровых взрослых людей составляет в среднем от 24 ч до 35 ч. У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что однако не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На T_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты. Средний T_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном приеме с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном приеме с вальпроатом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей T_1/2 ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном приеме с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном приеме с вальпроатом.

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

При нарушении функции почек начальная доза ламотриджина вычисляется в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Снижение дозы может потребоваться только при значительном снижении функции почек.

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 75% - у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью). Увеличение дозы и поддерживающая доза должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Показания к применению препарата ЛАМИКТАЛ

Эпилепсия

для взрослых и детей старше 12 лет

— эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

для детей от 2 до 12 лет

— эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса -Гасто) в составе комбинированной терапии (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в монотерапии);

— монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства

для взрослых (18 лет и старше)

— для предупреждения нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов).

Режим дозирования

Эпилепсия

Взрослые и дети старше 12 лет

Для монотерапии начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз/сут. в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут. в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза для сохранения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут. в 1-2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требуется назначение Ламиктала в дозе 500 мг/сут.

В составе комбинированной терапии при совместном применении Ламиктала с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) или без них начальная доза Ламиктала составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель; в дальнейшем – по 25 мг 1 раз/сут. в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут. каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза для сохранения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут. в 1-2 приема.

В составе комбинированной терапии при сопутствующей терапии ПЭП или другими препаратами, индуцирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании или без других ПЭП (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза Ламиктала составляет 50 мг 1 раз/сут. в течение первых 2 недель, в дальнейшем в течение следующих 2 недель – 100 мг/сут. в 2 приема. Затем дозу повышают на 100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 200-400 мг/сут. в 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сут.

В составе комбинированной терапии с окскарбазепином в сочетании с какими-либо другими индукторами или ингибиторами глюкуронизации ламотриджина или без них начальная доза Ламиктала составляет 25 мг 1 раз/сут. в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 50 мг/сут. в 1 прием в течение следующих 2 недель. Затем доза увеличивается максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки в 1 или 2 приема.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии взрослых и детей старше 12 лет.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Необходимо отметить, что точное проведение начальной терапии Ламикталом в таблетках по 5 мг по предложенному режиму дозирования невозможно, если масса тела ребенка меньше 17 кг. Вероятнее всего, что детям в возрасте от 2 до 6 лет потребуются наибольшие поддерживающие дозы.

Начальная доза Ламиктала при монотерапии типичных абсансов составляет 0.3 мг/кг массы тела /сут. в 1 или 2 приема в течение первых 2 недель с последующим повышением дозы до 0.6 мг/кг/сут. в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сут. в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

В составе комбинированной терапии при применении Ламиктала с препаратами вальпроевой кислоты в сочетании с другими ПЭП или без них начальная доза Ламиктала составляет 0.15 мг/кг массы тела 1 раз/сут. в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 0.3 мг/кг 1 раз/сут. в течение следующих 2 недель. Затем доза должна быть увеличена на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сут. в 1-2 приема. Максимальная суточная доза - 200 мг.

В составе комбинированной терапии при сопутствующей терапии ПЭП или другими препаратами, индуцирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная доза Ламиктала составляет 0.6 мг/кг/сут. в 2 приема в течение первых 2 недель, в дальнейшем – 1.2 мг/кг/сут. в 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует повышать максимально на 1.2 мг/кг/сут. каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза, при которой достигается максимальный терапевтический эффект составляет 5-15 мг/кг/сут. в 2 приема. Максимальная суточная доза - 400 мг.

В составе комбинированной терапии с окскарбазепином без каких-либо других индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина начальная доза Ламиктала составляет 0.3 мг/кг массы тела 1 или 2сут.сут. в течение первых 2 недель, в дальнейшем - 0.6 мг/кг/сут. в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем доза повышается максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Стандартная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг/сут. в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Чтобы быть уверенным в том, что поддерживается терапевтическая доза, необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении.

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и рекомендованный режим повышения доз.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования при лечении детей с эпилепсией в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела).

Отсутствует достаточная информация о применении Ламиктала у детей младше 2 лет.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для перехода на монотерапию Ламикталом или при назначении на фоне приема Ламиктала других лекарственных средств или ПЭП необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные нарушения

Взрослые пациенты старше 18 лет

Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и последующий режим повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы (табл. 3), после чего, при наличии показаний, можно отменять другие психотропные и/или противоэпилептические препараты (табл.4).

Таблица 3. Рекомендуемая схема увеличения доз для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы для взрослых (старше 18 лет) при биполярных нарушениях.

Поддерживающая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

В составе комбинированной терапии при совместном применении Ламиктала и других ПЭП, ингибирующих печеночные ферменты (например, с препаратами вальпроевой кислоты), в течение первых 2 недель Ламиктал назначают в дозе 25 мг через день, затем - 25 мг 1 раз/сут. в течение следующих 2 недель, на 5 неделе дозу следует увеличить до 50 мг/сут. в 1-2 приема. Стабилизирующая доза на 6 неделе составляет 100 мг/сут. в 1-2 приема; однако она может быть увеличена до максимальной суточной 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

В составе комбинированной терапии при совместном применении Ламиктала и других ПЭП, индуцирующих печеночные ферменты (например, карбамазепин, фенобарбитал), у пациентов, не получающих препараты вальпроевой кислоты, в течение первых 2 недель Ламиктал назначают в дозе 50 мг 1 раз/сут., на 3-4 неделе - 100 мг/сут. в 2 приема, на 5 неделе - 200 мг/сут. в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут., однако стабилизирующая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут. в 2 приема, и назначается, начиная с 7 недели.

При монотерапии Ламикталом или в составе комбинированной терапии при совместном применении Ламиктала с препаратами лития, бупропионом, оланзапином, окскарбазепином, без применения индукторов или ингибиторов глюкуронизации ламотриджина в течение первых 2 недель Ламиктал назначают в дозе 25 мг 1 раз/сут., на 3-4 неделе - 50 мг/сут. в 1-2 приема, на 5 неделе - 100 мг/сут. в 1-2 приема. Стабилизирующая доза на 6 неделе составляет 200 мг/сут. в 1-2 приема. Однако при клинических испытаниях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.

После достижения суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены.

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств.

При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

После отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, препаратами вальпроевой кислоты), стабилизиру