Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат. Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) являются субстратом и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2сут.сут. ежедневно и 1 раз за 24 ч до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного T_1/2 карбовира-ТФ в равновесном состоянии составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое T_1/2 абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. Сходные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавира по схеме: 600 мг 1 раз/сут. ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз/сут. ежедневно, терминальный внутриклеточный T_1/2 ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а T_1/2 ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз/сут. ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз/сут. ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA 30021). Ламивудин значительно усиливает действие зидовудина, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир проявляет синергизм в комбинации с ампренамиром, невирапином и зидовудином. Показано, что действие препарата усиливается в комбинации с диданозином, залцитабином, ставудином и ламивудином.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне М184 V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro показано, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они характеризуются особыми генотипическими изменениями в кодонах, близких к ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно, необходимо возникновение множественных мутаций для достижения 8-кратного, по сравнению с "диким" вирусом, увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов (IC₅₀), которое может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов, например, ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), маловероятно. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые ранее принимали другие нуклеозидные ингибиторы, и у которых была выявлена резистентность к препаратам данного класса.

Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя или более мутациями, связанными с НИОТ, маловероятно. Перекрестная резистентность, обусловленная М184V ОТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин- резистентного ВИЧ-1, несущего только М184V мутацию.

Фармакокинетика

Кивекса в форме таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, применяемых в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентиости, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали препарат Кивекса (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или Кивекса после приема пищи, содержащей большое количество жиров.

При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (AUC и C_max) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом препарата Кивекса натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо вса