Фармакологическое действие

Фостер содержит беклометазон дипропионат и формотерол, имеющие различные механизмы действия и проявляющие аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы.

Беклометазона дипропионат - ингаляционный ГКС, в рекомендуемых дозах оказывает противовоспалительное действие, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и уменьшает частоту обострений заболевания, при этом имеет меньшую частоту побочных эффектов, чем системные ГКС.

Формотерол - селективный агонист β₂-адренорецепторов, вызывающий расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие наступает быстро, в течение 1-3 мин после ингаляции, и сохраняется в течение 12 ч после ингаляции разовой дозы.

Добавление формотерола к беклометазону дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений заболевания.

В ходе клинического исследования было показано, что влияние на ФВД фиксированной комбинации Фостер соответствует таковому комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает действие одного беклометазона дипропионата.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели для соответствующих лекарственных средств были сравнимы после назначения беклометазона дипропионата (БДП) и формотерола в виде монопрепаратов и в составе комбинированного препарата.

Для беклометазона дипропионата при введении в составе комбинированного препарата AUC для его активного метаболита беклометазон-17-монопропионата и величина C_max в плазме несколько ниже, а всасывание происходит быстрее, чем у монопрепарата беклометазона дипропионата.

Для формотерола при введении в составе комбинированного препарата C_max в плазме совпадала с таковой для монопрепарата, а системное действие было несколько выше, чем у монопрепарата.

Не получено данных относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между БДП и формотеролом: БДП под действием эстеразы превращается в активный метаболит беклометазон-17-монопропионат (В-17 MP).

Ингалируемый БДП быстро абсорбируется легкими; его абсорбции предшествует интенсивная конверсия БДП в его активный метаболит беклометазон-17-монопропионата (В-17 MP). Системная биодостуность (В-17 MP) обеспечивается на 36% за счет легких, а также за счет всасывания органами ЖКТ проглоченной части ингаляционной дозы. Биодоступность проглоченного БДП ничтожно мала, однако, предсистемная конверсия БДП в В-17 MP приводит к тому, что 41% БДП усваивается организмом в виде В-17 MP. Наблюдается практически линейное увеличение системного действия при увеличении ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность после ингаляции составляет около 2% и 62% от номинальной дозы по отношению к неизмененному БДП у и В-17 MP, соответственно.

Связывание с белками плазмы достаточно высокое.

Метаболизм

БДП характеризуется очень высоким показателем клиренса из большого круга кровообращения за счет действия эстеразы, присутствующей в большинстве тканей. Основной продукт метаболизма БДП - активный метаболит В-17 MP. Менее активными метаболитами являются беклометазон 21 монопропионат (В-21 MP) и беклометазон (ВОН), которые также образуются в результате метаболизма, но их роль в системном воздействии БДП очень незначительна.

Выведение

Основная часть БДП выводится с каловыми массами в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция БДП и его метаболитов незначительна. T_1/2 БДП и В-17 MP составляет 0.5 и 2.7 ч, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Печеночная недостаточность не приводит к изменению фармакокинетических свойств и профиля безопасности БДП в связи с тем, что последний подвергается быстрому метаболизму до полярных метаболитов В-21 MP, ВОН и В-17 MP под действием энзимов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, плазме крови, легких и печени.

Фармакокинетические свойства БДП у пациентов, страдающих почечной недостаточностью, не изучались. Принимая во внимание, что как БДП, так и его метаболиты с мочой практически не выделяются, нет оснований предполагать усиление системного действия препарата на организм пациентов, страдающих почечной недостаточностью.

Формотерол

Всасывание и распределение

Ингалируемый формотерол абсорбируется в легких и ЖКТ. Часть ингаляционной дозы, которая проглатывается, зависит от типа ингаляционного устройства. и техники ингаляции. Так при использовании мультидозового дозированного ингалятора она может составлять до 90%. Поэтому проглоченную фракцию необходимо учитывать при ингаляционном способе введения препарата.

Не менее 65% пероральной дозы фрмотерола всасывается через ЖКТ, при этом 70% этого объема подвергается пресистемному метаболизму. C_max неизмененного формотерола в плазме крови наблюдается в течение 0.5-1 ч после перорального применения. Связь с белками плазмы у формотерола составляет 61-64%, при этом аффинность к альбумину - 34%. В диапазоне терапевтических доз насыщения аффиности не наблюдается. При перроральном приеме T_1/2 составляет 2-3 ч. При ингаляции 12-96 мкг формотерола фумарата всасывание формотерола носит линейный характер.

Метаболизм

Метаболизм формотерола осуществляется, в частности, за счет прямой конъюгации фенолгидроксильной группы.

Конъюгаты глюкуроновой кислоты не активны. Второй значимый путь метаболизма формотерола - О- диметелирование посредством конъюгации на уровне фенол-2-гидроксильной группы. Цитохром Р450 ферментов CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 участвует в О-деметелировании формотерола. Есть основания предполагать, что метаболизм формотерола осуществляется, главным образом, в печени. Формотерол не ингибирует CYP450 ферменты в терапевтически значимых концентрациях.

Выведение

Суммарная почечная экскреция формотерола после ингаляции однократной дозы через дозированный порошковый ингалятор увеличивается линейно в диапазоне доз 12-96 мкг. Показатели экскреции неизмененного и общего формотерола, в среднем, составляют 8% и 25%, соответственно. На основании измерений плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг у 12 здоровых добровольцев был определен T_1/2, который составил 10 ч. Соотношение (R,R)- и (S,S)-энантиомеров неизмененного препарата при ренальной экскреции составляет соответственно, 40% и 60%. Относительное соотношение этих 2 показателей не изменяется в диапазоне исследуемых дозировок; нет свидетельств аккумуляции одного энантиомера относительно другого после приема, повторной дозы.

У здоровых добровольцев после перорального приема (40-80 мкг) 6-10% дозы было обнаружено в моче в виде неизмененного препарата; 8% дозы присутствовало в виде глюкуронидов.

Всего 67% от пероральной дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - через кишечник. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Показания к применению препарата ФОСТЕР

Базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающей назначение комбинированной терапии (ингаляционного ГКС и β₂-адреномиметика длительного действия):

— пациенты, симптомы заболевания, которых недостаточно контролируются ингаляционными ГКС и β₂-адреномиметиками короткого действия;

— пациенты, получающие эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и β₂-адреномиметиков длительного действия.

Режим дозирования

Фостер не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы. Подбор дозы препаратов, входящих в состав Фостера, происходит индивидуально и в зависимости от степени тяжести заболевания. Это необходимо учитывать не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при изменении поддерживающей дозы препарата. В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз активных компонентов, чем в Фостере, следует назначить β_2-адреномиметики и/или ГКС в отдельных ингаляторах.

Для взрослых и подростков старше 12 лет: 1-2 ингаляции 2сут.сут. Пациенты должны находиться под постоянным контролем врача для адекватного подбора дозы Фостера. Дозу следует снизить до наименьшей, на фоне которой сохраняется оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы. При достижении полного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне минимальной рекомендуемой дозы препарата, на следующем этапе можно попробовать назначение монотерапии ингаляционными ГКС.

Нет необходимости в специальном подборе дозы препарата для пациентов пожилого возраста.

Нет данных о приеме Фостера пациентами с почечной или печеночной недостаточностью.

Инструкция по применению ингалятора.

Больного необходимо научить правильно использовать ингалятор и периодически проверять технику проведения ингаляции.

Перед первым использованием ингалятора или через 3 дня и более после перерыва в его использовании первую дозу необходимо распылить в воздух, чтобы убедиться, что он работает.

1. Возьмите ингалятор большим и указательным пальцами.

2. Снимите защитный колпачок с мундштука ингалятора.

3. Возьмите мундштук в рот, плотно обхватив его губами, и полностью выдохните через нос.

4. Произведите долгий глубокий вдох, одновременно произведя нажатие на торец баллончика указательным пальцем.

5. После вдоха как можно дольше задержите дыхание. Затем выньте мундштук изо рта и продолжайте нормально дышать.

Для получения второй дозы: держа ингалятор в вертикальном положении, ждут около 30 секунд и затем повторяют этапы с 3 по 5.

После использования плотно закрывают мундштук защитным колпачком.

Выполняя этапы 3 и 4, нельзя торопиться. Следует начинать вдох как можно медленнее, непосредственно перед нажатием на клапан ингалятора.

Если газ частично выходит из верхней части ингалятора или из уголков рта пациента, следует повторить последовательность операций, начиная с этапа 3.

Пациентам со слабыми руками удобнее держать ингалятор двумя руками. Следовательно, верхнюю часть ингалятора нужно удерживать двумя указательными пальцами, а его нижнюю часть — большими пальцами.

После ингаляции рекомендуется прополоскать рот водой.

Для поддержания чистоты мундштука рекомендуется промывать его теплой водой по мере загрязнения.

Нет клинических данных относительно применения Фостера со спейсером; поэтому рекомендуемая дозировка препарата дается с учетом того, что используется ингалятор без спейсера со стандартным активатором.

Следует иметь в виду, что при использовании Фостера со спейсером может возникнуть необходимость в корректировке дозы.

Побочное действие

Фостер содержит беклометазон дипропионат и формотерол фумарат, и поэтому следует ожидать, что он может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что их одновременное применение вызывает дополнительные побочные эффекты.

Побочные эффекты, связанные с применением беклометазона дипропионата и формотерола в качестве фиксированной комбинации (Фостер), представлены ниже.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - осиплость голоса; менее часто - ринит, дисфония, кашель, легкое раздражение в горле, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - сердцебиение, удлинение интервала QT, изменение ЭКГ.

Со стороны костно-мышечной системы: тремор, мышечные судороги.

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения, увеличение количества тромбоцитов.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, чувство жжения в губах, дисфагия, диспепсия, диарея.

Со стороны имунной системы: аллергический дерматит; увеличение С-реактивного белка.

Метаболический нарушения: гипокалиемия.

Инфекции: фарингиты, грипп, кандидозы слизистой оболочки полости рта, глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтериты, синуситы.

Среди наиболее частых побочных эффектов, связанных с приемом формотерола, описаны такие типичные для бета₂-адреномиметиков, как гипокалиемия, головная боль, тремор, сердцебиение, кашель, мышечные судороги, удлинение QTc-интервала.

Побочные эффекты, характерные для беклометазона дипропионата: кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, раздражение в горле.

Как и другие ингаляционные препараты, Фостер может вызывать парадоксальный бронхоспазм.

Другие побочные эффекты, характерные для формотерола: тромбоцитопения, ангионевротический отек, гипергликемия, увеличение содержания в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерола и кетоновых производных, нарушения сна, галлюцинации, утомляемость, беспокойство, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), тахикардия, тахиаритмия, желудочковая экстрасистолия, стенокардия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обострение бронхиальной астмы, одышка, тошнота, зуд, кожная сыпь, крапивница, гипергидроз, миалгия, нефрит, периферические отеки.

Системные эффекты ГКС (в т.ч. беклометазона дипропионата) возникают при назначении высоких доз на длительное время. Они включают: угнетение функции надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, задержка роста у детей и подростков, глаукома и катаракта.

Реакции повышенной чувствительности включают: зуд, кожную сыпь, эритему и отек глаз, лица, губ и горла.

Противопоказания к применению препарата ФОСТЕР

— детский возраст до 12 лет;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: беременность, период лактации, туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия