Фармакологическое действие

Гиполипидемический препарат, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего предельную скорость биосинтеза холестерина (Xc), ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеролов, включая Xc. В печени ТГ и Xc включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются преимущественно посредством взаимодействия с высокоаффинными ЛПНП-рецепторами.

Аторвастатин снижает уровни Xc и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Xc в печени, а также за счет увеличения количества печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, что увеличивает захват и катаболизм ЛПНП.

Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП.

Дозозависимо снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Исследования соотношения доза/эффект показали, что аторвастатин снижает уровень общего Xc (на 30-46%), Xc-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34- 50%) и ТГ (на 14-33%), одновременно вызывая, в той или иной степени, возрастание уровней Xc- ЛПВП и аполипопротеина А. Эти результаты оказались аналогичными у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

В связи со снижением уровня общего Xc, Xc-ЛПНП и аполипопротеина В уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и, соответственно, уменьшается риск смерти. Исследования влияния аторвастатина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока еще не завершены.

При использовании препарата у пациентов пожилого возраста различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается в кровь. C_max в плазме крови достигается в течение 1-2 ч. Прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение холестерина сходно с таковым при приеме аторвастатина без пищи. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, системная биодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизм

Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

T_1/2 - 14 ч. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не выводится в ходе гемодиализа.

У женщин C_max выше на 20%, AUC - ниже на 10%. У пациентов с алкогольным циррозом печени C_max повышается в 16 раз, AUC - в 11 раз.

Показания к применению препарата АТОРВАСТАТИН-ТЕВА

— первичная гиперхолестеринемия, гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с гиполипидемической диетой для снижения повышенных уровней общего Xc, Xc-ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ и повышения уровня Xc-ЛПВП;

— повышение сывороточного уровня ТГ (тип IV по классификации Фредриксона), дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) при неэффективности диетотерапии;

— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия - для снижения уровней общего Xc и Xc-ЛПНП, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными.

Режим дозирования

Дозу препарата следует подбирать индивидуально с учетом исходного уровня Хс-ЛПНП, цели терапии и реакции пациента на лечение. Препарат можно принимать в любое время дня 1 раз/сут. независимо от приема пищи.

Начальная доза составляет 10 мг. Терапевтическая доза варьирует от 10 мг до 80 мг/сут.

В начале и/или во время повышения дозы Аторвататина-Тева необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Осуществлять коррекцию дозы следует с интервалами не менее 4 недель. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Для пациентов с установленной ИБС и других пациентов, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, рекомендуются следующие целевые уровни липидов: Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общий Хс менее 5 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).

При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии у большинства пациентов необходимый контроль уровня липидов обеспечивается при приеме препарата в дозе 10 мг/сут. Выраженный терапевтический эффект наблюдается обычно уже через 4 недели и сохраняется при длительной терапии.

При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии начальная доза - 10 мг/сут. Осуществляя индивидуальную коррекцию дозы каждые 4 недели, следует довести ее до 40 мг/сут. Посл