Фармакологическое действие

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы-фермента, превращающего 3-гидрокси-З-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

Триглицериды (ТГ) и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) при синтезе в печени, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНГГ) образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Исследования показали, что повышение концентрации общего холестерина в плазме крови, ЛПНП и аполипопротеина В (апо-В) способствует развитию атеросклероза и входят в группу факторов риска возникновения сердечнососудистых заболеваний, в то время как увеличение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижает риск развития сердечнососудистых заболеваний.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы ингибитора, синтеза холестерина в печени и увеличения числа "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает синтез и концентрацию холестерина-ЛПНП, общего холестерина, апо-В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией.

Вызывает также снижение концентрации холестерина-ЛПОНП и ТГ и повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А (апо-А). У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает концентрацию липопротеинов промежуточной плотности холестерина-ЛППП.

Аторвастатин в дозах 40 мг снижает концентрацию общего холестерина на 37%, ЛПНП - на 50% , апо-В - на 42% и ТГ - на 29%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и апо-А.

Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами. Не оказывает канцерогенного и мутагенного действия.

Терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение. Абсорбция — высокая. C_max в плазме крови после приема внутрь достигается через 1-2 ч. C_max у женщин выше на 20%, AUC — на 10% ниже, чем у мужчин, что не имеет клинического значения. C_max у больных алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) в 16 раз, a AUC- в 11 раз выше нормы.

Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно), однако снижение холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без одновременного приема пищи. После приема внутрь аторвастатина в вечернее время концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC приблизительно на 30%), чем после приема в утренние часы, однако, снижение концентрации холестерина-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность составляет 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и при "первом прохождении" через печень. V_d - 381 л, связь с белками плазмы крови - 98%.

Отношение концентрации аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение. Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов, который сохраняется приблизительно в течение 20-30 ч, благодаря их наличию.

Результаты исследований invitroдают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является также ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Выводится в основном через кишечник после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 - 14 ча. Менее 2% от принятой внутрь дозы определяется в моче.

Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

C_max и AUC препарата у пожилых пациентов (70 лет и старше) на 40 и 30%, соответственно, выше, чем у пациентов молодого возраста, однако это не имеет клинического значения.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови.

Показания к применению препарата ТУЛИП^®

Препарат Тулип^® применяется:

— в сочетании с гипохолестеринемической диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентрации холестерина-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредериксона), когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными;

— для снижения концентрации общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно.

Режим дозирования

Перед применением препарата Тулип^® больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Рекомендуется применять препарат Тулип^® внутрь в любое время суток, независимо от времени приема пищи.

Доза препарата колеблется в пределах от 10 мг до 80 мг в сутки, и подбирается с учетом исходных концентраций холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального терапевтического ответа на проводимую терапию. Для большинства пациентов начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сут (возможно применение препарата аторвастатин в лек. форме: таблетки по 10 и 20 мг).

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Тулип^®, необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом коррегировать дозу препарата. Максимальная суточная доза - 80 мг/сут.ки.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Тулип^® применяют в дозе 80 мг (2 таблетки по 40 мг) 1 раз в сут. Коррекции дозы препарата Тулип^® у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов старше 70 лет не требуется.

Дозу препарата Тулип^® у пациентов с недостаточностью функции печени необходимо снижать при постоянном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессоница, астенический синдром, недомогание, слабость, парестезии, гипестезии; нечасто - периферическая нейропатия, амнезия.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, боль в животе; нечасто -анорексия, рвота, панкреатит; редко - гепатит, холестатическая желтуха (в том числе и обструктивная).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, боль в суставах, боль в спине; нечасто - миопатия, судороги мышц и артралгии; редко - миозит, рабдомиолиз.

Со стороны органа слуха: нечасто -шум в ушах.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь и зуд, аллергические реакции; нечасто -крапивница; очень редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе и синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - алопеция, гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной креатининфосфокиназы (КФК).

Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки; нечасто - повышенная утомляемость, увеличение массы тела, нарушение потенции, вторичная почечная недостаточность.

Имеются отдельные сообщения о развитие атонического фасциита (связь с применением аторвастатина точно не установлена).

Противопоказания к применению препарата ТУЛИП^®

— повышенная чувствительность к аторвастатину и другим вспомогательным компонентам препарата;

— заболевания печени в активной стадии или повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

— миопатия;

— беременность и период лактации;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью. Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, заболевания мышечной системы (в анамнезе от применения других представителей группы ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторов), тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные (гипертиреоз) и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы.

Применение препарата ТУЛИП^® при беременности и кормлении грудью

Препарат Тулип^® противопоказан к применению во время беременности. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Тулип^®, его прием должен быть прекращен как можно быстрее, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.

Препарат Тулип^® можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения. Женщины репродуктивного возраста во время лечения препаратом Тулип^® должны применять надежные методы контрацепции.

Аторвастатин выделяется в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению во период грудного вскармливания, при необходимости применения препарата Тулип^® в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан: заболевания печени в активной стадии или повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

С осторожностью: заболевания печени в анамнезе.

Дозу препарата Тулип^® у пациентов с недостаточностью функции печени необходимо снижать при постоянном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (статин