Фенилкетонурия

Описание

Фенилкетонурия — это повышение содержания в крови и ликворе аминокислоты фенилатина и превращение её в токсичные продукты (фенилпировиноградную и фенилмолочную кислоты). — Фенилкетонурия I — Фенилкетонурия II — Фенилкетонурия III Этиология Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции. Этиология Заболевание наследуется аутосомнорецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов. В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин — 4 — гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др. Патогенез Прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липо — и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метаболизма гормонов, нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов, а также перинатальные факторы. Классификация Выделяют фенилкетонурию I, II, III, материнскую ФКУ, отличающихся этиологией, патогенезом, клинической картиной и методами лечения. Фенилкетонурия I Этиология, патогенез Наследуется аутосомнорецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3. В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда Lдофы и 5окситриптофана, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов — гомованилиновой и 5оксиндолуксусной кислот. Симптомы Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 26 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный «мышиный» запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени. Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявление пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцельные движения, ритмические покачивания, у них определяется атетоз. При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ребенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается характерных неврологических изменений, однако у большинства детей определяются гипертонус и повышение глубоких сухожильных рефлексов. Около четверти детей страдают судорогами и более чем у половины появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Клинические проявления классической фенилкетонурии редко встречаются в странах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание. Фенилкетонурия II Фенилкетонурия II  — это заболевание, обусловленное дефицитом дигидроптеридинредуктазы. Снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты. Симптомы В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2Злетнем возрасте. Больные, как правило, выявляются в результате массового скрининга новорожденных на ФКУ. Уровень фенилаланина в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л. Появление клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию. Фенилкетонурия III Этиология Заболевание наследуется аутосомнорецессивно и связано с недостаточностью 6 пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II. Симптомы Напоминают ФКУ II и включают тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез. Диагноз Пренатальная диагностика ФКУ III теоретически возможна на основании определения активности ключевого фермента в эритроцитах плода или анализа птеринов и аминокислот в амниотической жидкости. Материнская фенилкетонурия Диагноз Диагностика всех видов фенилкетонурии основывается на совокупности генеалогических данных (возможны эндогамный брак, аналогичная патология у сибсов), результатов клинического и биохимического обследования. Уровень фенилаланина в крови у больных превышает 900–1200 мкмоль/л. В моче присутствуют продукты трансаминирования и декарбоксилирования фенилаланина, в первую очередь, фенилпировиноградная кислота. Для выявления ФКУ применяются следующие диагностические методы: Проба Феллинга Хроматография Флуориметрия Лечение См. Лечения фенилкетонурии Прогноз Своевременная диагностика фенилкетонурии позволяет вовремя начать диетотерапию и избежать серьезных последствий для здоровья ребенка и снизить экономические издержки, связанные с социальной реабилитацией при поздней диагностике ФКУ. Профилактика Заключается в 100%м охвате скринингом новорожденных детей. Учитывая высокую частоту встречаемости ФКУ, это важное мероприятие для раннего выявления больных детей и предотвращения необратимых изменений. Необходимо выявление семей риска и проведение в них медикогенетического консультирования. Семьи риска выявляются по данным скрининга и по обращаемости; последняя зависит от грамотности врачей и уровня информированности населения. Необходимо проведение медикогенетического консультирования с использованием ДНК диагностики, для подтверждения носительства мутации. Использование пренатальной диагностики в семьях риска. Важным является повышение уровня подготовки врачейпедиатров. Для полноценного развития ребенка, необходимо наличие грамотных специалистов по диетотерапии ФКУ, психологической и нейрореабилитации. Для этого, возможно, необходимо создание специализированного центра или ассоциации родителей, имеющих детей с ФКУ. Клинический полиморфизм отклонения от классической картины, возможность проведения эффективного лечения при своевременной диагностике, диктует необходимость проведения скрининга. Целью скрининга является раннее выявление заболевания и назначение диетического лечения больным до достижения ими 8недельного возраста. Эти сроки начала лечения по общепризнанному мнению позволяют обеспечить полноценное развитие детей. Если диагноз ФКУ подтверждается, необходимо сразу начинать лечение, это позволяет предотвратить тяжелые последствия в развитии ребенка.

Материнская фенилкетонурия

Описание

Этиология, патогенез См. Фенилкетонурия В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Патогенез Мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потомства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ.

Фенилкетонурия

Описание

Фенилкетонурия — это повышение содержания в крови и ликворе аминокислоты фенилатина и превращение её в токсичные продукты (фенилпировиноградную и фенилмолочную кислоты). — Фенилкетонурия I — Фенилкетонурия II — Фенилкетонурия III Этиология Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции. Этиология Заболевание наследуется аутосомнорецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов. В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин — 4 — гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др. Патогенез Прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липо — и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метаболизма гормонов, нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов, а также перинатальные факторы. Классификация Выделяют фенилкетонурию I, II, III, материнскую ФКУ, отличающихся этиологией, патогенезом, клинической картиной и методами лечения. Фенилкетонурия I Этиология, патогенез Наследуется аутосомнорецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3. В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда Lдофы и 5окситриптофана, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов — гомованилиновой и 5оксиндолуксусной кислот. Симптомы Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 26 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный «мышиный» запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени. Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявление пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцельные движения, ритмические покачивания, у них определяется атетоз. При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ребенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается характерных неврологических изменений, однако у большинства детей определяются гипертонус и повышение глубоких сухожильных рефлексов. Около четверти детей страдают судорогами и более чем у половины появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Клинические проявления классической фенилкетонурии редко встречаются в странах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание. Фенилкетонурия II Фенилкетонурия II  — это заболевание, обусловленное дефицитом дигидроптеридинредуктазы. Снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты. Симптомы В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2Злетнем возрасте. Больные, как правило, выявляются в результате массового скрининга новорожденных на ФКУ. Уровень фенилаланина в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л. Появление клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию. Фенилкетонурия III Этиология Заболевание наследуется аутосомнорецессивно и связано с недостаточностью 6 пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II. Симптомы Напоминают ФКУ II и включают тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез. Диагноз Пренатальная диагностика ФКУ III теоретически возможна на основании определения активности ключевого фермента в эритроцитах плода или анализа птеринов и аминокислот в амниотической жидкости. Материнская фенилкетонурия Диагноз Диагностика всех видов фенилкетонурии основывается на совокупности генеалогических данных (возможны эндогамный брак, аналогичная патология у сибсов), результатов клинического и биохимического обследования. Уровень фенилаланина в крови у больных превышает 900–1200 мкмоль/л. В моче присутствуют продукты трансаминирования и декарбоксилирования фенилаланина, в первую очередь, фенилпировиноградная кислота. Для выявления ФКУ применяются следующие диагностические методы: Проба Феллинга Хроматография Флуориметрия Лечение См. Лечения фенилкетонурии Прогноз Своевременная диагностика фенилкетонурии позволяет вовремя начать диетотерапию и избежать серьезных последствий для здоровья ребенка и снизить экономические издержки, связанные с социальной реабилитацией при поздней диагностике ФКУ. Профилактика Заключается в 100%м охвате скринингом новорожденных детей. Учитывая высокую частоту встречаемости ФКУ, это важное мероприятие для раннего выявления больных детей и предотвращения необратимых изменений. Необходимо выявление семей риска и проведение в них медикогенетического консультирования. Семьи риска выявляются по данным скрининга и по обращаемости; последняя зависит от грамотности врачей и уровня информированности населения. Необходимо проведение медикогенетического консультирования с использованием ДНК диагностики, для подтверждения носительства мутации. Использование пренатальной диагностики в семьях риска. Важным является повышение уровня подготовки врачейпедиатров. Для полноценного развития ребенка, необходимо наличие грамотных специалистов по диетотерапии ФКУ, психологической и нейрореабилитации. Для этого, возможно, необходимо создание специализированного центра или ассоциации родителей, имеющих детей с ФКУ. Клинический полиморфизм отклонения от классической картины, возможность проведения эффективного лечения при своевременной диагностике, диктует необходимость проведения скрининга. Целью скрининга является раннее выявление заболевания и назначение диетического лечения больным до достижения ими 8недельного возраста. Эти сроки начала лечения по общепризнанному мнению позволяют обеспечить полноценное развитие детей. Если диагноз ФКУ подтверждается, необходимо сразу начинать лечение, это позволяет предотвратить тяжелые последствия в развитии ребенка.