Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FКВР 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус - высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию T-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от T-хелперов пролиферацию B-клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется из ЖКТ. При пероральном приеме препарата Програф^® среднее время достижения C_max составляет 1-3 ч. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь капсул Програф^® составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения (300 мкг/кг/сут.) C_ss такролимуса достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул Програф^® 500 мкг, 1 мг и 5 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме капсул Програф^® натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров.

Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность снижалась при одновременном приеме капсул Програф^® с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий). Также отмечалось уменьшение AUC (27%), C_max (50%) и увеличение T_max (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме капсул Програф^® сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось уменьшение AUC (на 2-12%) и C_max (на 15-38%) и увеличение T_max (на 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

На фоне терапии капсулами Програф^® при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение

В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме приблизительно составляет 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98.8%) связана с белками плазмы (сывороточный альбумин, α1-кислый гликопротеин).

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный V_d с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47.6 л.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.

Выведение

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2.25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

T_1/2 такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T_1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых и детей с пересаженной печенью T_1/2 в среднем составляет 11.7 ч и 12.4 ч соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с пересаженной почкой.

После перорального введения ¹⁴С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в кале, примерно 2% - в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Показания к применению препарата ПРОГРАФ^®

— предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца;

— лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Режим дозирования

Терапия препаратом Програф^® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать Програф^® или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови В корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

При пропуске приема капсул Програф^® необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф^® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф^® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

В большинстве случаев Програф^® в форме капсул назначаются перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Суточную дозу разделяют на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Влагопоглотитель (пакет с силикагелем), вло