Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая белки семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-, CSF-R-, DDR-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.

При применении нилотиниба в дозе 300 мг 2сут.сут. в течение 12 мес у взрослых пациентов с впервые выявленным Ph+ХМЛ в хронической фазе общий молекулярный ответ и общий цитологический ответ наблюдались в 44.3% и 80.1% случаев соответственно.

На фоне терапии нилотинибом в дозе 400 мг 2сут.сут. у взрослых пациентов с Ph+ХМЛ в хронической фазе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения большого цитогенетического ответа составила 52%, причем этот ответ достигался достаточно быстро - в течение первых 3 месяцев терапии (медиана - 2.8 месяца) - и сохранялся на фоне продолжающегося приема препарата (в течение 24 месяцев) у 77% больных.

При применении нилотиниба в дозе 400 мг 2сут.сут. у взрослых пациентов с Ph+ХМЛ в фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения гематологического ответа составляла 55%, причем этот ответ достигался достаточно быстро - в течение первого месяца терапии (медиана -1 месяц) - и сохранялся на фоне продолжающегося приема препарата (в течение 24 месяцев) у 49% больных.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее T_max препарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей C_max и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.

Распределение

Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.

C_ss нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная C_ss нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2сут.сут., чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения C_ss нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2сут.сут. до 600 мг 2сут.сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_ss отмечалось примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз/сут. и в 3.8 раз - при двукратном применении.

Метаболизм

У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

Выведение

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Показания к применению препарата ТАСИГНА^®

— впервые выявленный Ph+XMЛ в хронической фазе у взрослых;

— Ph+XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Режим дозирования

Препарат Тасигна^® следует принимать 2сут.сут. (каждые 12 ч), через 2 ч после еды. После приема препарата принимать пищу можно не ранее, чем через 1 час.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Для пациентов с затрудненным глотанием возможно растворение содержимого капсул в 1 чайной ложке яблочного пюре непосредственно перед приемом. Для растворения содержимого капсул следует использовать только яблочное пюре. Содержимое капсул не следует растворять в более, чем одной чайной ложке яблочного пюре.

В случае пропуска приема очередной дозы не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу Тасигны.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить ЭКГ исследование.

Перед назначением препарата, при необходимости, следует проводить коррекцию гипомагниемии и гипокалиемии. В процессе лечения рекомендуется контролировать уровень калия и магния в сыворотке крови, особенно у пациентов с риском развития метаболических нарушений.

Для лечения впервые выявленного Ph+ХМЛ в хронической фазе у взрослых препарат рекомендуется назначать в дозе 300 мг 2сут.сут.

Для лечения Ph+ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, препарат рекомендуется назначать в дозе 400 мг 2сут.сут.

У пациентов с нарушением функции печени при назначении нилотиниба не отмечалось значительного изменения фармакокинетических параметров препарата, поэтому для данной категории пациентов не требуется коррекция режима дозирования Тасигны. Однако при применении препарата Тасигна^® требуется осторожность.

Данных по применению Тасигны у пациентов с нарушением функции почек (содержание креатинина в сыворотке крови в 1.5 раза >ВГН) нет. Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении препарата Тасигна^® у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы: поскольку клинические данные по применению препарата Тасигна^® у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность, выраженная брадикардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда) отсутствуют, следует с осторожностью назначать препарат в таких случаях.

В клинических исследованиях пациенты в возрасте ≥ 65 лет с впервые выявленным Ph+XMЛ в хронической фазе и с Ph+XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации с непереносимостью или резистентностью к предшествующей терапии, включая иматиниб, оставляли 12% и 30% от общего числа больных соответственно. Существенных отличий в эффективности и безопасности применения Тасигны у данной категории пациентов, по сравнению с пациентами в возрасте от 18 до 65 лет, не выявлено.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

Коррекция дозы препарата в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных негематологических побочных эффектов

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом препарата, терапию препаратом Тасигна^® следует прервать. После исчезновения побочных эффектов лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повышение дозы препарата до 300 мг 2сут.сут. у пациентов с впервые выявленным Ph+ХМЛ в хронической фазе и до 400 мг 2сут.сут. при терапии Ph+ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентное к предшествующей терапии, включая иматиниб.

При повышении активности липазы в крови 2 раза выше ВГН, концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН или печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН дозу препарата Тасигна^® рекомендуется снизить до 400 мг 1 раз/сут. или временно прервать терапию.

Побочное действие

Наиболее частые негематологические побочные эффекты, связанные с применением препарата: сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, миалгия, боль в животе, запор и диарея. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто: умеренно выраженные сухость кожи, эритема, алопеция, рвота, диспепсия, анорексия, астения, боль в костях, боль в конечностях, артралгия, миалгия, спазм мышц и периферические отеки.

Побочные эффекты перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10) нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), отдельно представлены побочные эффекты с неизвестной частотой.

Инфекции: нечасто - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингиты, назофарингиты, риниты); частота неизвестна - сепсис, бронхит, инфекция, вызванная Herpes simplex, кандидоз.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: часто - папиллома кожи; частота неизвестна - папиллома.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна - тромбоцитоз, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет; нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация, снижение аппетита, повышение аппетита; частота неизвестна - подагра.

Психические нарушения: часто - депрессия, бессонница; нечасто - тревожные расстройства; частота неизвестна - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, гипестезии, депрессия, бессонница; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, потеря сознания (включая синкопе), мигрень, тремор, нарушение внимания, гиперестезии; частота неизвестна - отек мозга, неврит зрительного нерва, периферическая невропатия, сонливость, дизестезия.

Со стороны органов чувств: часто - внутриглазное кровоизлияние, периорбитальный отек, конъюнктивит, вертиго, зуд глаз, синдром "сухого" глаза; нечасто - ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, раздражение глаз, частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, хориоретинопатия, кровоизлияния в конъюнктиву, аллергический конъюнктивит, гиперемия конъюнктивы, покраснение глаз, заболевания слизистой оболочки глаза, гиперемия склер, снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах, изменение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — стенокардия, аритмии (включая AV-блокаду, трепетание предсердий, экстрасистолию, тахикардию, фибрилляцию предсердий, брадикардию), ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; нечасто - хроническая сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, ИБС, появление шумов в сердце, гипертонический криз, гематомы, цианоз; частота неизвестна - инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз, снижение фракции выброса.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, боль в области глотки и/ил и гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия, хрипы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, запор, диарея; часто - рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), панкреатит, дискомфорт в области живота, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, нарушение функции печени; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, боль в пищеводе, гепатит, желтуха; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, повышение чувствительности зубной эмали, гингивит, холестаз, гепатомегалия, токсическое поражение печени.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь, зуд; часто - повышенное потоотделение в ночное время, экзема, крапивница, эритема, гипергидроз, дерматит, сухость кожи, нарушение целостности кожных покровов, акне, фолликулит, алопеция; нечасто - эксфолиативная сыпь, припухлость лица, лекарственная сыпь, болезненность кожи, экхимозы; частота неизвестна - узловатая эритема, язвы кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, повышенная фоточувствительность, волдыри, кожные кисты, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, подкожный абсцесс, абсцесс в перианальной области, фурункул, дерматофития стоп.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в костях, спазм мышц, боль в конечностях; нечасто - боль в подвздошной области, скованность движений, мышечная слабость, отеки суставов; частота неизвестна - артрит.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, учащенное мочеиспускание, императивный позыв к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - боль в молочной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна - уплотнение молочных желез, меноррагия, набухание сосков.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение в плазме крови активности амилазы, ГГТ, КФК, уменьшение или увеличение массы тела, гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гипофосфатемия, гиперфосфатемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто - снижение гемоглобина, повышение активности ЛДГ в плазме крови, повышение содержания азота мочевины в плазме крови; частота неизвестна - гиперурикемия, гипогликемия, дислипидемия, повышение в плазме крови содержания тропонина, содержания неконъюгированного билирубина, концентрации инсулина, повышение содержания ЛПОНП, повышение содержания паратиреоидного гормона в плазме крови.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - боль в груди, шее и спине, повышение температуры тела, общее недомогание, дискомфорт в груди, астения, периферические отеки; нечасто - отек лица, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание; частота неизвестна - чувство жара, локализованные отеки.

Противопоказания к применению препарата ТАСИГНА^®

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарата у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT на ЭКГ (с врожденным удлинением интервала QT, с медикаментозно неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию), с нарушениями функции печени, с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы (в состав препарата входит лактоза), с панкреатитом (в т.ч. в анамнезе).

Не следует назначать совместно с препаратами, являющимися мощными ингибиторами изофермента CYP3F4 или удлиняющими интервал QT, особенно пациентам с гипокалиемией и гипомагниемией (возможно более выраженное удлинение интервала QT).

Следует избегать одновременного применения препарата с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.

Применение препарата ТАСИГНА^® при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии препаратом Тасигна^® пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует использовать надежные способы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять препарат при печеночной недостаточности.

Применение при нарушениях функции почек

Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение у пожилых пациентов

^{У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.}

Применение у детей в возрасте до 12 лет

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).

Особые указания

Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.

Поскольку при применении препарата Тасигна^® возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозы препарата.

При применении препарата Тасигна^® в клинических исследованиях нечасто (0.1-1%) отмечались случаи внезапной смерти пациентов с заболеваниями сердца или высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эти пациенты часто имели сопутствующие заболевания и получали сопутствующую терапию. Нарушения реполяризации желудочков могут являться дополнительным фактором риска. По данным постмаркетинговых исследований расчетная частота спонтанных сообщений о случаях внезапной смерти составила 0.02% на 1 пациента в год.

При повышении активности липазы в плазме крови, сопровождающимся абдоминальными симптомами, прием препарата должен быть прекращен, проведено соответствующее обследование пациента с целью исключения панкреатита.

При применении Тасигны рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин).

Поскольку у больных, перенесших тотальную гастрэктомию, биодоступность нилотиниба может быть снижена, необходим тщательный контроль за состоянием данных пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, в т.ч. головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о единичных случаях передозировки препаратом, в которых осуществлялся совместный прием неустановленного количества капсул с алкоголем и другими лекарственными средствами. Отмечалось развитие нейтропении, рвоты и сонливости. Изменений ЭКГ и признаков токсического поражения печени отмечено не было.

Лечение: наблюдение за пациентов, проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина. На абсорбцию и последующую элиминацию нилотиниба, могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином) и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент CYP3A4. При необходимости лечения препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение Тасигной должно быть, по возможности, приостановлено. При необходимости совместного применения Тасигны с препаратами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QT.

Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения других средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на изофермент CYP3A4.

Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении препарата Тасигна^® с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигны с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (например, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови

При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению его плазменной концентрации.

Следует избегать одновременного применения препарата Тасигна^® с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.

При необходимости, возможно применение Тасигны вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, ГКСФ, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности капсул 150 мг - 2 года, капсул 200 мг - 3 года.